甲状腺癌肠道微生物组的性别特异性生物标志物发现及其临床预测价值研究

《BMC Cancer》：Microbial biomarkers and sex-associated gut microbiota characteristics of thyroid cancer

本研究针对甲状腺癌(TC)发病机制中的性别差异问题，通过16S rRNA测序技术分析了268名参与者（86例TC患者 vs 182名健康对照）的肠道菌群特征。研究发现Catenibacterium可作为TC诊断的高效生物标志物(AUC=0.911)，联合Aquabacterium和Dialister可将预测准确率提升至AUC=0.992。研究首次揭示了TC患者存在明显的性别特异性菌群差异，为开发性别差异化诊断策略提供了新视角。

　　

在全球范围内，甲状腺癌（Thyroid Cancer, TC）的发病率持续攀升，尤其值得关注的是其发病存在的显著性别差异：早期TC在女性中的诊断率约为男性的4倍，而晚期TC的发病率在男女之间却近乎相等。这种差异背后的机制尚不明确，传统解释多集中于医疗可及性、激素水平及免疫监测等因素。近年来，随着微生物组研究的深入，肠道菌群与甲状腺之间的相互作用——即"微生物-甲状腺轴"（microbiota-thyroid axis）——逐渐成为探索TC发病机制的新焦点。肠道微生物可通过下丘脑-垂体轴调节碘摄取、激素降解和肠肝循环，进而影响甲状腺激素水平，并调控机体对TC的免疫应答。然而，甲状腺癌相关的肠道微生物组是否存在性别特异性差异，以及这些差异是否与TC的易感性和进展相关，仍是未被充分探索的领域。

为填补这一空白，由Juxiang Gou和Ziyi Hu作为共同第一作者，Haojiang Zuo和Mei Rosemary Fu作为共同通讯作者的研究团队在《BMC Cancer》上发表了他们的最新研究。该研究旨在确定TC患者肠道微生物组的共享及性别特异性特征，探索菌群与临床参数的相关性，并鉴定用于TC检测的潜在微生物标志物。

研究人员开展了一项横断面研究，共招募268名参与者，其中包括60名女性TC患者、26名男性TC患者以及182名健康对照（HC）。所有TC患者均经术后病理确诊为甲状腺乳头状癌（PTC），且均为AJCC TNM分期第8版中的I期患者。研究人员在患者手术前收集其新鲜粪便样本，使用16S rRNA基因V3-V4区测序技术分析肠道微生物组成。通过α多样性（Chao1、ACE、Shannon、Simpson指数）和β多样性（主坐标分析，PCoA）评估微生物群落结构，利用LEfSe（线性判别分析效应大小）分析鉴定差异微生物类群，并采用随机森林模型构建接收者操作特征（ROC）曲线以评估微生物标志物的诊断效能。

α和β多样性的改变

分析显示，TC患者的肠道微生物丰富度（Chao1和ACE指数）显著低于健康对照（调整后P<0.001），而菌群多样性（Shannon和Simpson指数）无显著差异。这种丰富度下降的模式在按性别分层分析中保持一致。

PCoA分析进一步表明，TC患者与健康对照的整体微生物群落结构（β多样性）存在显著差异，且这种差异在男性和女性亚组中均明显存在。

TC相关的微生物特征及性别特异性

LEfSe分析共鉴定出72个在TC组和HC组间存在差异的微生物类群。深入分析发现，Blautia和Alistipes是男性和女性TC患者共有的优势细菌。然而，男女患者之间的优势菌重叠度仅为25.0%，表现出明显的性别特异性。女性TC患者独有的优势菌占43.8%（7/16），主要包括Schaalia、Moraxella和Alicyclobacillus；而男性TC患者独有的优势菌占55.6%（10/18），主要包括Holdemanella、Clostridium_sensu_stricto和Senegalimassilia。

肠道微生物用于甲状腺癌预测

随机森林模型显示，Catenibacterium单用即可有效区分TC患者与健康对照，其曲线下面积（AUC）为0.911。在性别分层分析中，Catenibacterium对女性（AUC=0.902）和男性（AUC=0.938）均表现出良好的诊断能力。当Catenibacterium与Aquabacterium和Dialister组合时，对整体人群的预测准确率大幅提升（AUC=0.992）。在女性中，Catenibacterium、Gemmobacter和Dialister组合的AUC为0.993；在男性中，Catenibacterium、Kroppenstedtia和Holdemanella组合的AUC也达到0.993。

肠道微生物与临床特征的相关性分析

Spearman相关分析表明，TC组中富集的Blautia、Neisseria、Peptostreptococcus、Alistipes、Bacteroides和Streptococcus与T分期呈正相关。相反，HC组中富集的Catenibacterium、Akkermansia和Veillonella与T分期呈负相关。这些相关性在男性和女性亚组中得到了类似的结果，提示这些微生物可能与肿瘤进展有关。

讨论与结论

本研究首次在中国西南地区人群中系统揭示了TC患者肠道微生物组的改变及其性别特异性特征。研究发现TC患者肠道微生物丰富度显著降低，且微生物群落结构与健康人群存在显著差异。尤为重要的是，研究鉴定出Catenibacterium作为一个强效的TC诊断生物标志物，并验证了其与Aquabacterium、Dialister等菌属组合后可实现极高的预测准确性（AUC>0.99）。

该研究的发现具有多重意义：首先，它揭示了TC中存在此前未被充分认识的性别特异性肠道微生物特征，这可能部分解释了TC发病率的性别差异，并为理解激素、免疫和微生物组在TC发生发展中的复杂交互作用提供了新视角。其次，研究鉴定的微生物标志物，特别是Catenibacterium，展现出巨大的非侵入性诊断潜力，有望未来应用于TC的早期筛查和风险评估。最后，研究结果提示，通过饮食或益生菌干预调节肠道菌群，可能成为TC预防和辅助治疗的新策略。

研究的局限性在于其横断面设计难以确定菌群改变与TC之间的因果关系，且为单中心研究。未来需要多中心、前瞻性队列研究以及宏基因组学等更深入的技术手段来验证这些微生物标志物，并阐明其功能机制。总之，该研究深化了对TC微生物组的认识，为开发基于微生物组的TC精准诊断和防治策略奠定了重要基础。