综述：利用真实世界证据增强复杂卫生技术评估的可信度：有效药物评价的现有策略

这篇综述深入探讨了随机对照试验（RCT）在外部有效性等方面的局限，并系统阐述了真实世界数据（RWD）如何作为其有力补充。文章提出了针对复杂临床情境（如RCT外部有效性有限、治疗对比问题、非标准终点）的分类框架，并详细介绍了相应的真实世界证据（RWE）解决方案（如目标试验模拟/TTE）及关键方法学考量（如使用有向无环图/DAG识别混杂因素、倾向评分/PS匹配、定量偏倚分析/QBA）。最后，围绕质量、方法学、透明度和共享协作四大支柱，为提升HTA评估过程中对RWE的信心提出了具体建议。

　　

在医学研究领域，随机对照试验（RCT）长期以来被视为评估新疗法的金标准。然而，RCTs在应用过程中也暴露出一些显著的局限性，尤其是在外部有效性方面。真实世界数据（RWD）研究则有望补充RCT证据。尽管如此，在评估治疗创新有效性时，关于RWD能在哪些情境下为RCT提供严谨补充证据，学界尚未达成共识。本文旨在通过梳理现有策略，增强在复杂卫生技术评估（HTA）中对使用真实世界证据（RWE）的信心。

背景

RCTs通过随机化分配来最大程度地控制混杂偏倚，从而提供关于干预措施疗效的高质量证据。但RCTs通常设置严格的纳入排除标准，导致研究人群与真实世界（RW）中的目标患者群体存在差异，引发了对结果外推性（即外部有效性）的担忧。真实世界数据（RWD）是指从各种来源常规收集的与患者健康状况和/或医疗服务相关的数据，例如登记库、队列研究、健康保险数据库、电子健康记录（EHR）和观察性研究。通过对RWD进行分析所产生的临床证据，则称为真实世界证据（RWE）。RWD目前已在流行病学中用于评估疾病负担和监测新疗法在真实环境下的效果。然而，在治疗创新有效性评估方面，如何稳健地利用RWD补充RCT证据，仍需进一步探索。

RCTs在复杂临床情境中的局限性

本文提出了一个复杂临床情境的分类方法，主要归纳为三类：

1. 1.
   RCTs的外部有效性有限：当临床试验中估计的治疗效果无法外推到真实世界目标人群时，就会出现可推广性和可迁移性问题。例如，RCT人群比当地目标人群更受限或更广泛；国际RCT中未包含某些国家；护理规范、地理区域、医疗设施、患者特征（如年龄、合并症）和治疗依从性等方面的差异，都可能加剧疗效与效果之间的差距。可迁移性关注的是将一个研究中的因果关系和观察到的效果有效地迁移或扩展到不同人群或条件。
2. 2.
   治疗对比问题：当无法进行理想的随机对照试验时出现。例如：
   • •
     单臂研究：在罕见病、异质性人群或严重疾病等情况下，设置对照组可能面临伦理或招募困难，导致无法进行反事实推理。此时，使用来自RWD的外部对照臂（ECA）有助于减少不确定性，但常受到选择偏倚和混杂的批评。
   • •
     对照组不相关：由于新药研发和审批的加速，在RCT方案设计时有效的对照组，到提交HTA评估时可能已经过时。
   • •
     新的试验设计：如篮式试验、伞式试验和平台试验等灵活设计，其人群异质性常常受到质疑。
   • •
     其他影响内部有效性的情况：如研究过程中发生影响主要终点的重大方案修正、允许从对照组交叉到实验组、非双盲或开放标签研究等。
3. 3.
   非标准终点：治疗效应和主要临床标准有效性的不确定性：
   • •
     使用替代终点：由于需要加速药物研发，RCTs常常使用如肿瘤学中的无进展生存期（PFS）等替代终点作为主要终点，而非总生存期（OS）等金标准终点。但其替代OS的价值有限，尤其是在免疫疗法等新治疗类别中。
   • •
     出现新的结局测量指标：如数字化指标、生物标志物、患者报告体验测量（PREMS）/患者报告结局测量（PROMs）等。这些指标在有效证明治疗效果前需要经过验证，且常作为次要终点分析，证据强度不足。

RWE和创新方法学为评估提供信息的贡献

RWD和RCTs的互补性可以成为改善临床实践认知、决策和患者护理质量的主要驱动力。

• •
  RWD研究：可用于进行环境观察性研究，描述目标人群，或用于迁移、外推RCT结果。在HTA提交后，可进行上市后RWD研究，直接比较治疗效果（如实用性试验、模拟目标试验）。
• •
  RWD研究的局限性：观察性数据虽然外部效度高，但存在各种偏倚（如选择偏倚、混杂偏倚、 immortal time bias、缺失数据）会损害其内部效度，影响因果关系的建立。

克服RWD局限性的方法学考量

为了应对观察性研究中的偏倚，创新方法学如目标试验模拟（TTE）已被开发出来。TTE通过预先明确目标RCT方案的七个要素（资格标准、治疗策略、分配程序、随访期、终点、感兴趣的因果效应、分析计划），来设计观察性研究，以减少混杂和选择偏倚。分析时可使用先进的混杂调整技术，如基于倾向评分（PS）的方法、G-计算或双重稳健估计。有向无环图（DAG）有助于识别相关混杂因素。

针对未测量混杂和缺失数据导致的残余偏倚问题，可以进行定量偏倚分析（QBA）。例如，对于未测量混杂，可以使用基于 tipping point 分析的方法（如模拟一个假设的未测量混杂因素）或 E-value 方法来评估结果对残余混杂的稳健性。对于缺失数据，可在假设数据随机缺失的前提下使用多重插补法，并通过敏感性分析进一步探索。

表2总结了RWD研究和创新方法学如何帮助在三种复杂临床情境中为评估和决策提供信息。

建议

为提高评估过程中对RWE使用的信心，我们提出了一套围绕四个关键领域（质量、方法学、透明度、共享与协作）构建的通用建议（图1，表3）。

1. 1.
   质量：为用于复杂评估的RWD建立质量认证和标准；促进对高质量RWD的便捷访问。
2. 2.
   方法学：制定全面的RWD生成计划，并评估其质量和相关性；实施整合跨时空证据复现分析的方法学；开展方法学和临床专家小组的听证/咨询；共享数据、程序和分析报告；在卫生技术评估机构（HTA）内设立专门的评估单元，负责复杂方法学和RWD生成计划的相关性评估。
3. 3.
   透明度：行业需对非标准临床开发计划保持完全透明并提供理由；HTA在评估后，应就RWE证据在药物评估中被考虑或不考虑的情况及其理由保持完全透明。
4. 4.
   共享与协作：加强HTA间的国际交流，用于特定情况的评估；促进针对复杂评估的RWD解决方案的教育、教学和研究。

表3 复杂评估RWD生成计划框架内的主要建议

结论

随机对照试验在一些明确的临床情境中存在局限性。同样，RWD为克服RCTs的一些局限性提供了宝贵资源。如今，创新方法学方法和特定统计处理技术的发展，使得能够基于高质量RWD严谨地构建有效性证据，以补充临床试验数据。我们的建议有助于科学界更好地通过RWD考量创新的治疗价值，从而充分发挥其潜力，造福护理质量和医疗卫生系统的监管。