癫痫发作前E/I平衡的动态变化及其与脑网络架构的关联研究

《BMC Medicine》：Dynamic excitation/inhibition balance preceding seizure onset and its link to functional and structural brain architecture

本研究针对癫痫发作前兴奋/抑制（E/I）平衡动态变化机制不清的问题，通过分析耐药性局灶性癫痫患者的高密度EEG数据，发现发作前大脑出现广泛性抑制转移（表现为非周期性指数升高），癫痫区表现出更强的外向连接。该抑制转移与皮质厚度和毒蕈碱受体密度相关，为癫痫预测提供了新型生物标志物和神经调控靶点。

　　

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，其核心机制之一是大脑兴奋与抑制（E/I）平衡的失调。健康大脑能够动态维持E/I平衡，以确保信息高效传递，而一旦这种平衡被打破，便可能引发异常的神经元同步放电，最终导致癫痫发作。尽管E/I失衡在癫痫中的作用已被广泛认可，但关于其在癫痫发作前（pre-ictal phase）的动态变化，特别是其如何与全脑功能网络、大脑结构以及分子架构相互作用，仍然是一个悬而未解的关键科学问题。传统的“发作间期抑制假说”（Interictal Suppression Hypothesis）认为，抑制性输入会隔离癫痫区域，限制异常活动的传播，但这套理论在发作前的动态过程中是否依然成立？为了回答这一问题，Gian Marco Duma等人发表在《BMC Medicine》上的研究，利用高密度脑电图（EEG）技术，深入探究了癫痫发作前E/I平衡的动态演变及其与大脑宏观和微观结构的关系。

为了揭示癫痫发作前的神经动力学机制，研究人员开展了一项针对20名药物耐药性局灶性癫痫患者的回顾性研究。所有患者均在接受术前评估期间记录了至少一次癫痫发作的高密度EEG数据。研究团队首先通过电源成像（Electrical Source Imaging）技术将头皮EEG信号逆向推演至大脑皮层，将大脑活动定位到68个感兴趣区。随后，他们采用了一种创新的时间解析方法——SPRiNT算法，该算法能够在滑动时间窗口内分解EEG功率谱的非周期性（aperiodic）和周期性（periodic）成分。其中，非周期性指数的斜率（1/f exponent）被用作反映皮层E/I平衡的无创生物标志物，指数升高通常提示抑制性增强。此外，研究还计算了基于谱Granger因果（Spectral Granger Causality）的有向功能连接，以评估不同脑区之间信息流的指向性（内向连接与外向连接）。最后，研究者将这些动态的电生理指标与每个个体的脑结构磁共振成像（MRI）衍生的皮质厚度图，以及从公开数据库中获取的神经递质受体密度分布图进行了关联分析，旨在从多尺度视角揭示E/I平衡的生物学基础。

本研究的关键技术方法主要包括：利用高密度EEG（128通道）采集癫痫患者发作前和发作间期数据；采用边界元法（BEM）进行头模型构建和加权最小范数估计（wMNE）进行皮层源活动重建；使用SPRiNT算法进行时间分辨的功率谱参数化，提取非周期性指数和振荡功率；运用谱Granger因果关系分析有向功能连接；并将上述电生理指标与个体皮质厚度以及群体水平的神经递质受体密度图谱（来源于Hansen等人的公开数据集）进行空间相关性分析。

E/I平衡动态变化 preceding seizure onset

研究结果显示，在癫痫发作前的几分钟内，大脑全脑范围内的非周期性指数呈现线性增加的趋势，这表明皮层E/I平衡正在向抑制方向发生全局性转移。

值得注意的是，这种抑制性增强在癫痫区域和非癫痫区域之间并未表现出显著差异，暗示这种预发作的神经调控是一种全脑范围的协同活动，而非仅限于癫痫灶。与发作间期静息状态相比，发作前期的指数斜率显著更陡。此外，周期性活动中的Delta（δ）和Theta（θ）频段功率在发作前也同样增加，进一步印证了皮层活动在低频段的增强可能与抑制过程相关。

功能连接的方向性区分癫痫区与非癫痫区

在有向功能连接方面，研究发现癫痫区域在Delta频段表现出显著多于内向连接的外向连接，并且其外向连接数量也显著多于非癫痫区域。

在非癫痫区域，更高的抑制水平（非周期性指数值越大）与更强的外向连接呈正相关。这意味着，在非癫痫区，抑制性越强，其对外的影响和调控作用也越大。然而，在癫痫区域，则观察到一个相反的趋势（尽管未通过多重比较校正），即E/I平衡向兴奋方向偏移时，外向连接更多。这种相关性模式的“反转”提示，癫痫区域和非癫痫区域在预发作期可能采用了不同的网络调控策略。

E/I平衡的结构与分子关联

研究进一步探讨了E/I平衡的生物学基础。在结构层面，仅在非癫痫区域观察到皮质厚度与非周期性指数呈显著正相关，即皮层越厚的区域，其抑制性活动越强。

而在癫痫区域，这种结构-功能耦合关系消失，可能反映了癫痫灶固有的病理重塑。在分子层面，通过空间自旋置换检验（spin-permutation test）发现，较低的毒蕈碱乙酰胆碱受体（M₁等）密度与更强的抑制性偏移显著相关。这表明胆碱能系统功能的降低可能参与了预发作期抑制状态的形成。

本研究得出结论，癫痫发作起始之前，大脑会经历一个广泛的、动态的向皮层抑制状态的转移。这一全局性抑制偏移可能代表了一种代偿机制，大脑试图通过增强全脑范围的抑制性张力来将系统推离发作的临界点，但这一机制最终会失效，导致癫痫发作。这种动态变化与功能连接的方向性改变密切相关，并且在癫痫区和非癫痫区表现出不同的模式。此外，E/I平衡受到局部皮质厚度和特定神经递质（如乙酰胆碱）受体密度的调节，但在癫痫区域，正常的结构-功能耦合关系被破坏。

该研究的重大意义在于，它将动态E/I平衡（通过非周期性指数衡量）确立为一个极具前景的、可用于癫痫预测的无创生物标志物。相较于传统的基于特定振荡活动的预测方法，非周期性指数提供了对皮层群体神经元活动整体状态的更直接度量。此外，研究结果揭示了癫痫区与非癫痫区在预发作期网络动力学中的根本差异，为理解癫痫发生的网络机制提供了新视角。研究还提示，胆碱能系统可能是一个新的治疗干预靶点。最终，这些发现为开发基于实时EEG分析的闭环神经调控系统，以及针对E/I平衡的个性化治疗策略奠定了重要的理论基础。