L-酒石酸通过调控Nrf2/NF-κB通路减轻糖尿病性白内障的氧化应激与炎症反应

《BMC Ophthalmology》：The effects of L-tartaric acid on diabetic cataracts through modulation of oxidative stress and inflammation in diabetic rats

本研究聚焦糖尿病性白内障防治难题，探讨天然有机酸L-酒石酸对STZ诱导糖尿病大鼠晶状体的保护作用。研究人员通过12周干预发现，L-酒石酸（50 mg/kg/天）可使重度白内障（评分≥III）发生率从80%降至30%，显著降低MDA含量、提升GPx/CAT活性，并调控Nrf2/NF-κB通路关键因子表达。该研究为开发独立于血糖控制的辅助疗法提供了新思路。

　　

糖尿病已成为全球性的健康危机，国际糖尿病联盟预测到2050年全球糖尿病患者将突破8.5亿人。糖尿病性白内障作为最常见的并发症之一，约占全球盲眼病例的三分之一。目前手术虽是主要治疗手段，但能有效延缓或预防白内障发展的药物干预措施仍显不足。糖尿病性白内障的发生与持续高血糖引发的氧化应激和慢性低度炎症密切相关：过量活性氧（ROS）会破坏晶状体的抗氧化防御系统，导致蛋白质聚集、脂质过氧化和DNA损伤；同时核因子κB（NF-κB）通路激活会促进白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子释放，加速晶状体上皮细胞凋亡。核因子E2相关因子2（Nrf2）与NF-κB通路的相互作用被认为是决定晶状体损伤程度的关键因素，因此寻找能同时调节这两条通路的治疗剂具有重要临床意义。

在这项发表于《BMC Ophthalmology》的研究中，王胜宇团队选择了一种天然存在于葡萄中的二羧基有机酸——L-酒石酸作为研究对象。与白藜芦醇、姜黄素等多酚类抗氧化剂相比，L-酒石酸具有水溶性佳、化学稳定性强、分子量小（150 Da）易穿透晶状体囊膜等优势，且已被美国食品药品监督管理局列为“公认安全”物质。研究团队假设L-酒石酸能通过增强Nrf2介导的抗氧化防御并抑制NF-κB驱动的炎症信号，在不影响血糖水平的情况下保护晶状体透明度。

为验证这一假设，研究人员建立了链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型，将40只8周龄雄性Wistar大鼠分为四组：对照组+溶剂（C+V）、对照组+L-酒石酸（C+T）、糖尿病组+溶剂（D+V）、糖尿病组+L-酒石酸（D+T）。糖尿病确认后一周开始，每天灌胃给予50 mg/kg L-酒石酸或0.5%羧甲基纤维素溶剂，持续12周。研究通过裂隙灯生物显微镜评分系统评估白内障形成程度，并采用生化分析、酶联免疫吸附测定（ELISA）和实时荧光定量PCR（qPCR）等技术检测晶状体中氧化应激标志物（丙二醛MDA、谷胱甘肽GSH）、抗氧化酶（谷胱甘肽过氧化物酶GPx、过氧化氢酶CAT）活性、炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）蛋白水平及Nrf2/NF-κB基因表达变化。

主要技术方法包括：STZ单次腹腔注射（60 mg/kg）建立糖尿病模型；12周L-酒石酸干预（50 mg/kg/天灌胃）；裂隙灯生物显微镜白内障分级（0-V期）；晶状体匀浆检测MDA、GSH含量及GPx/CAT活性；ELISA法测定炎症因子蛋白表达；qPCR分析Nrf2/NF-κB及相关基因mRNA水平。

血液葡萄糖测量验证L-酒石酸的血糖独立性

如图2所示，糖尿病组（D+V和D+T）空腹血糖值显著高于对照组（P<0.0001），但L-酒石酸治疗组（D+T）与糖尿病溶剂组（D+V）无统计学差异（P=0.45），证实L-酒石酸的抗白内障作用不依赖于血糖调节。

L-酒石酸降低糖尿病大鼠白内障发生率和严重程度

如表2所示，对照组晶状体均保持透明（评分0），而糖尿病溶剂组（D+V）80%的晶状体发展为重度混浊（评分≥III）。L-酒石酸治疗使重度白内障比例降至30%，相对降低率达62.5%（P=0.003）。图3直观展示了各组晶状体透明度差异。

L-酒石酸对抗糖尿病晶状体中的氧化应激标志物

如图4A-D所示，糖尿病溶剂组（D+V）MDA含量显著升高（P<0.0001），GPx、CAT活性和GSH含量明显下降。L-酒石酸治疗使MDA水平接近正常值（D+T vs D+V，P=0.0001），显著提升GPx（P<0.0001）、CAT（P=0.0001）活性和GSH储量（P=0.0002），表明其能有效缓解氧化损伤。

L-酒石酸抑制糖尿病晶状体中的炎症介质

图5A-C显示糖尿病溶剂组（D+V）IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA表达显著上调，而L-酒石酸治疗能有效抑制这些炎症因子的过度表达（均P<0.01）。图6进一步证实其在蛋白水平的类似变化趋势，ELISA检测显示炎症因子含量与mRNA结果高度一致。

L-酒石酸协调Nrf2上调和NF-κB下调

如图5D-E所示，L-酒石酸能显著提升糖尿病晶状体中Nrf2的表达（D+T vs D+V，P<0.0001），同时抑制NF-κB的过度激活（P<0.0001），使这两个关键转录因子恢复至接近正常水平。这种对Nrf2/NF-κB轴的双向调节作用，可能是L-酒石酸发挥保护效应的核心分子机制。

研究结论表明，L-酒石酸能通过多靶点作用机制有效延缓糖尿病性白内障的发展：其一，其分子中的多羟基结构可直接清除自由基、螯合过渡金属；其二，通过激活Nrf2通路增强GPx、CAT等内源性抗氧化酶活性；其三，抑制NF-κB信号通路进而减少促炎因子释放。值得注意的是，这些保护效应在血糖未受干预的情况下依然显著，提示L-酒石酸可作为独立于血糖控制的辅助治疗策略。与既往研究的抗氧化剂（如白藜芦醇20 mg/kg/天降低白内障约55%，姜黄素75 mg/kg/天降低约60%）相比，L-酒石酸在50 mg/kg/天剂量下即实现62.5%的改善率，且具备水溶性高、安全性好等转化优势。

讨论部分指出本研究存在的局限性：STZ模型主要模拟1型糖尿病，对2型糖尿病的适用性需进一步验证；未进行剂量梯度和长期毒性评价；缺乏蛋白水平全面验证（如Nrf2/NF-κB蛋白表达）；未考察性别差异影响等。未来研究应聚焦胰岛素抵抗模型验证、眼部药代动力学分析、剂型优化（尤其眼用制剂开发）以及多组学机制探索。尽管存在上述局限，该研究首次系统揭示了L-酒石酸通过调控Nrf2/NF-κB通路对抗糖尿病性白内障的作用，为开发基于天然产物的眼科防护剂提供了重要理论依据。