激活PI3Kδ综合征（APDS）罕见病例报告：揭示诊断陷阱与精准医疗新策略

《BMC Pediatrics》：A rare case report of activated PI3K delta syndrome (APDS): diagnostic pitfalls

本刊推荐：为解决激活PI3Kδ综合征（APDS）因临床特征重叠导致的诊断难题，研究人员通过12年随访病例系统分析了APDS1型（PIK3CD c.3061G>A p.Glu1021Lys）的诊疗路径。研究证实早期基因检测可突破表型异质性限制，为免疫球蛋白替代疗法（IRT）及PI3Kδ靶向治疗（如leniolisib）提供精准干预窗口，对改善淋巴瘤/支气管扩张等远期并发症具有临床里程碑意义。

　　

在儿童免疫学领域，激活PI3Kδ综合征（Activated PI3K Delta Syndrome, APDS）作为一种罕见的先天性免疫错误（Inborn Error of Immunity, IEI），长期面临诊断困境。由于其临床表现与普通变异型免疫缺陷病（Common Variable Immunodeficiency, CVID）、高IgM综合征（Hyper-IgM Syndrome）等疾病高度重叠，患者常经历多年误诊，错失最佳治疗时机。更严峻的是，该疾病潜在的淋巴瘤风险和支气管扩张并发症，使得早期分子诊断成为改善预后的关键。发表于《BMC Pediatrics》的这项病例研究，通过长达12年的随访数据，揭示了APDS诊断过程中的现实壁垒与精准医疗的突破路径。

研究人员采用临床随访与多组学检测相结合的策略，重点运用全外显子测序（Whole-exome sequencing）技术进行基因变异分析，并通过系列免疫学评估（包括淋巴细胞亚群计数、血清免疫球蛋白定量及疫苗抗体反应检测）动态监测疾病进展。影像学检查（如胸部CT）和病理评估共同构成并发症监测体系。

病例临床特征演变

患儿自婴儿期呈现反复呼吸道感染、持续性淋巴结病与血小板减少三联征。免疫表型显示特征性B细胞减少（283/μL）、CD4⁺ T细胞低下（435/μL）伴IgM升高（2.92 g/L），符合联合免疫缺陷倾向。但因其临床表现相对温和，且家长对侵入性检查存在顾虑，基因诊断被延误达10年。

分子诊断突破

全外显子测序在PIK3CD基因 exon 24区检出c.3061G>A杂合错义变异，导致p.Glu1021Lys（E1021K）氨基酸替换。该变异通过ACMG/AMP指南判定为致病性，确诊APDS1型。值得注意的是，该位点突变通过过度激活PI3K/AKT/mTOR/S6K信号通路，引起淋巴细胞分化异常与免疫失调。

治疗策略优化

启动静脉免疫球蛋白（IVIG）替代疗法（0.4 g/kg/4周）后，患儿感染频率显著下降，生长发育趋近正常曲线（第25百分位）。针对淋巴增殖表现，研究团队评估了mTOR抑制剂（西罗莫司）与新型PI3Kδ特异性抑制剂（Leniolisib）的适用性，后者因更优安全性被优先推荐。

并发症监测体系

通过高分辨率CT排除支气管扩张，外周血涂片与影像学定期筛查淋巴瘤。研究强调结构化随访方案应包含：6-12个月专科评估、肺功能监测及EB病毒载量跟踪。

本研究通过历时性诊疗数据分析，证实APDS的临床异质性与外部因素（医疗成本、家庭决策）共同构成诊断延迟的核心症结。基因检测的关键作用不仅在于明确分型，更为靶向治疗提供时间窗口——Leniolisib通过选择性抑制p110δ亚基，可逆转淋巴增殖与细胞减少，而传统免疫抑制剂西罗莫司虽有效但耐受性较差。值得注意的是，尽管靶向药物展现前景，治疗可及性仍是全球性挑战。

该病例为APDS管理提供了三级预警范式：首先，对不明原因高IgM血症伴淋巴细胞减少的患儿应启动基因筛查；其次，免疫球蛋白替代疗法需尽早联合感染预防；最后，针对淋巴瘤与肺损伤的主动监测体系需贯穿全病程。这项研究不仅深化了对APDS自然史的理解，更建立了从分子诊断到精准干预的临床路径模型，为罕见免疫缺陷病的个体化诊疗提供了范本。