类风湿关节炎相关肺疾病风险因素与DMARDs保护作用的纵向队列研究

《BMC Pulmonary Medicine》：Risk factors of incident lung diseases and the impact of DMARDs in rheumatoid arthritis patients: a longitudinal study

本研究针对类风湿关节炎(RA)患者肺疾病发生风险及治疗药物影响这一临床难题，通过回顾性队列分析1,207例住院患者数据，发现高龄发病、长病程、高合并症指数、既往肺部感染和系统性红斑狼疮(SLE)共病是RA相关肺疾病的独立风险因素，同时首次证实甲氨蝶呤(MTX)和生物/靶向合成改善病情抗风湿药(b/tsDMARDs)对RA相关肺疾病具有显著保护作用（OR分别为0.64和0.59），为临床决策提供了重要循证依据。

　　

类风湿关节炎(RA)作为一种慢性炎症性疾病，不仅导致关节破坏和残疾，近半数患者还会出现关节外表现，其中肺部受累尤为突出。RA相关肺疾病包括间质性肺病(ILD)、支气管扩张、胸腔积液和肺动脉高压(PAH)等多种类型，特别是RA-ILD与患者死亡率显著相关，直接导致超过10%的RA患者死亡。然而，目前大多数研究仅聚焦于RA-ILD，对整体RA相关肺疾病的发病规律和风险因素认识不足，且关于改善病情抗风湿药(DMARDs)与肺疾病关联性的证据存在争议，尤其是甲氨蝶呤(MTX)和来氟米特(LEF)的肺部安全性问题一直困扰着临床医生。

为解决这些关键问题，Chen等研究人员在《BMC Pulmonary Medicine》发表了题为"Risk factors of incident lung diseases and the impact of DMARDs in rheumatoid arthritis patients: a longitudinal study"的纵向研究。该研究纳入2013年1月至2023年2月在南京鼓楼医院连续就诊的1,207例基线无肺疾病的RA住院患者，通过中位2.3年的随访，系统评估了临床特征和药物治疗对RA相关肺疾病发生的影响。

研究团队采用了几项关键技术方法：回顾性队列设计确保了对长期疾病进程的观察；高分辨率计算机断层扫描(HRCT)由两位经验丰富的放射科医生盲法评估，保证了肺疾病诊断的准确性；Cox回归模型用于分析风险因素与肺疾病发生的关联；针对药物影响的评估则采用了巢式病例对照设计和多变量逻辑回归分析，并通过倾向评分匹配进行敏感性验证，确保结果稳健性。

患者特征

研究队列中，145例患者在随访期间新发RA相关肺疾病，发病密度为34.2/1,000人年。RA-ILD是最常见的表现类型(67.6%)，其次为支气管扩张(17.2%)、胸腔积液(11.7%)和PAH(6.2%)。与未发生肺疾病的患者相比，发生肺疾病的患者具有更长的RA病程、更高的入组年龄和红细胞沉降率(ESR)水平。

RA相关肺疾病的发病率

研究期间共记录145例RA相关肺疾病事件，发病密度为34.2/1,000人年(95% CI: 28.6-39.7)，其中RA-ILD的发病密度为22.5/1,000人年(95% CI: 18.0-26.9)。

显示RA相关肺疾病的累积发病率随时间持续增加，且在RA病程10年后和年龄55岁后显著加速。

RA相关肺疾病的危险因素

多变量Cox回归分析显示，RA相关肺疾病的独立危险因素包括：RA发病年龄每增加10岁(HR=1.22, 95% CI: 1.04-1.42)、RA病程每增加10年(HR=1.43, 95% CI: 1.15-1.77)、风湿病合并症指数(RDCI)评分增高(HR=1.22, 95% CI: 1.08-1.39)、既往肺部感染(HR=2.26, 95% CI: 1.58-3.24)和SLE共病(HR=2.36, 95% CI: 1.35-4.13)。对于RA-ILD，除上述因素外，C反应蛋白(CRP)水平升高也显示显著关联(HR=1.05, 95% CI: 1.01-1.09)，SLE共病的风险比更高(HR=3.15, 95% CI: 1.69-5.86)。

DMARDs对RA相关肺疾病的影响

药物分析显示，MTX使用与RA相关肺疾病发生率降低显著相关(OR_adj=0.64, 95% CI: 0.44-0.92)，对RA-ILD的保护作用更为明显(OR_adj=0.54, 95% CI: 0.35-0.83)。

直观展示了MTX使用者肺疾病累积发病率显著低于非使用者。剂量反应分析显示，MTX在不同累积剂量水平(0-0.5g: OR=0.50; ≥2.5g: OR=0.34)和治疗时长(<1年: OR=0.52; >3年: OR=0.61)均表现出持续保护作用。相比之下，LEF使用与肺疾病风险无显著关联(OR_adj=0.95, 95% CI: 0.66-1.37)。b/tsDMARDs整体使用也与肺疾病风险降低相关(OR_adj=0.59, 95% CI: 0.35-0.99)，其中托珠单抗和tsDMARDs作用尤为显著。

敏感性分析

倾向评分匹配分析和排除早期事件(28个月内)的敏感性分析均验证了主要结果的稳健性，MTX和b/tsDMARDs的保护作用以及风险因素的关联性保持一致。

本研究通过大样本纵向数据，首次全面描绘了中国RA患者肺疾病的流行病学特征和风险谱系，明确了高龄发病、长病程、高合并症负担、肺部感染史和SLE共病是RA相关肺疾病的重要预测因素。更重要的是，研究颠覆了传统认知，证实MTX不仅不增加肺疾病风险，反而具有显著保护作用，同时肯定了b/tsDMARDs的肺部安全性。这些发现为临床医生制定RA治疗策略提供了关键证据，支持在高风险患者中合理使用MTX和b/tsDMARDs，同时加强肺部监测。研究结果对改善RA患者预后、降低肺疾病相关死亡率具有重要临床意义，也为未来研究方向提供了有价值的基础数据。