肿瘤出芽预测唇鳞癌淋巴结转移：一项指导颈清扫术决策的关键病理标志物研究

《Head & Face Medicine》：Tumor budding predicts lymph node metastasis in squamous cell carcinoma of the lip

本研究聚焦于唇鳞状细胞癌(LSCC)淋巴结转移(LNM)预测难题，针对颈清扫术(END)指征不明确的临床困境，通过系统评估81项临床病理参数，首次证实肿瘤出芽(TB)尤其是瘤周肿瘤出芽(PTB)是LSCC淋巴结转移的最强独立预测因子(AUC=0.86)，为cN0患者术前精准评估提供了重要病理学依据。

　　

当医生面对一位下唇出现溃疡性病变的患者时，除了切除原发肿瘤，最棘手的决策莫过于是否需要同时进行预防性的颈淋巴结清扫术。唇鳞状细胞癌(LSCC)虽然相对罕见，但其淋巴结转移率显著高于其他部位的皮肤鳞癌(cSCC)，却又明显低于口腔等其他头颈部鳞癌(HNSCC)。这种"中间状态"使得临床决策陷入两难：过度治疗会导致患者承受不必要的手术创伤和生活质量下降，而治疗不足则可能错过隐匿性转移灶，影响预后。

目前临床缺乏可靠的淋巴结转移预测指标，主要依赖肿瘤大小、浸润深度等传统参数，但这些指标预测效能有限。尽管已有多种病理分级系统（如Bryne分级、Boxberg分级等）被提出，但尚无公认的最佳标准。因此，寻找能够准确预测淋巴结转移的生物标志物，成为改善LSCC患者治疗决策的关键科学问题。

针对这一临床挑战，德国亚琛工业大学医院的研究团队在《Head & Face Medicine》上发表了最新研究成果。他们通过对57例LSCC患者进行系统性分析，评估了81项临床和病理参数，包括三种已发表的病理分级系统，运用先进的统计方法探索淋巴结转移的最佳预测指标。

关键技术方法概述

本研究采用回顾性队列设计，纳入57例经病理确诊的LSCC患者。研究人员对福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样本进行苏木精-伊红(H&E)染色，由经验丰富的病理学家盲法评估30项组织形态学参数，重点评估瘤内肿瘤出芽(ITB)和瘤周肿瘤出芽(PTB)，并采用国际肿瘤出芽共识会议(ITBCC)标准进行量化分级。统计分析采用单变量和多变量逻辑回归，辅以LASSO算法进行特征选择，通过受试者工作特征(ROC)曲线评估预测效能。

肿瘤出芽成为最突出的预测指标

通过系统的特征筛选流程，研究人员从81个初始参数中筛选出26个相关参数，排除与淋巴结转移直接相关的参数后，将18个参数输入LASSO算法进行进一步筛选。

最终确定两个独立预测参数：肿瘤大小和瘤周肿瘤出芽(PTB)。多变量逻辑回归分析显示，PTB的比值比(OR)为1.43，显著高于肿瘤大小(OR=1.008)，表明PTB是更强的淋巴结转移预测因子。

PTB在淋巴结阳性与阴性患者中的显著差异

在接受了颈清扫术的33例患者中，淋巴结阳性(pN+)患者的PTB数量显著高于淋巴结阴性(pN-)患者。这一差异在临床淋巴结阴性(cN0)的亚组分析中同样显著，说明PTB对于预测隐匿性转移具有重要价值。

ROC曲线分析进一步证实了PTB的优越预测性能，其曲线下面积(AUC)达到0.86，显著优于其他病理分级系统。通过Youden指数确定的最佳截断值为3个肿瘤出芽，为临床应用提供了明确阈值。

与传统病理分级系统的比较

研究人员对比了三种常用的病理分级系统（Agaimy分级、Bryne分级和Boxberg分级）的预测效能。结果显示，Boxberg分级系统（其中包含肿瘤出芽评估）在预测淋巴结转移方面表现最佳，其各项参数（包括肿瘤出芽数量、最小出芽簇大小等）在pN+和pN-患者间均存在显著差异。

值得注意的是，Boxberg分级系统之所以表现优异，很大程度上归因于其纳入了肿瘤出芽这一指标。研究数据表明，单纯的PTB定量分析比分类分级提供更精细的预测信息，这为将PTB作为独立报告指标提供了依据。

临床转化潜力与机制启示

研究还发现一例未接受颈清扫术的患者出现异常高的PTB计数，该患者同时存在淋巴管浸润(L1)。尽管这只是单例观察，但提示了肿瘤出芽可能是淋巴转移过程的早期事件，可能与肿瘤细胞脱离原发灶、侵入淋巴管的过程密切相关。

概率分析显示，随着PTB水平的升高，淋巴结转移的风险呈显著上升趋势，进一步支持了PTB的临床预测价值。特别是在cN0患者中，PTB评估有助于识别高风险人群，为选择性颈清扫术的决策提供依据。

研究优势与局限性

本研究的主要优势在于方法学的标准化，采用常规H&E染色进行评估，便于全球范围内不同资源设置地区的临床应用。然而，研究也存在一些局限性，包括样本量相对较小、回顾性设计以及由单一位病理学家进行评估而缺乏观察者间一致性分析等。此外，选择偏倚可能影响了淋巴结转移率的准确估计。

临床实践意义与未来方向

该研究的发现具有重要的临床实践意义。研究人员建议将肿瘤出芽评估纳入LSCC的常规病理报告，类似于现有的神经侵犯(Pn)、血管侵犯(V)和淋巴管侵犯(L)状态报告。具体可参考结直肠癌中的报告模式，将PTB分为TB1(0-4个芽)、TB2(5-9个芽)和TB3(≥10个芽)三级。

对于临床工作流程，研究支持采用两阶段手术策略：首先进行原发肿瘤切除，然后通过多切片分析确定肿瘤浸润前沿的PTB热点区域，再根据最高PTB计数决定是否进行选择性颈清扫术。这种策略既考虑了肿瘤异质性，又避免了术前活检代表性不足的问题。

未来研究需要在更大规模的前瞻性队列中验证这些发现，并探索肿瘤出芽与免疫治疗反应等转化医学问题。将数字病理学技术应用于肿瘤出芽评估，可能进一步提高评估的精确性和可重复性。

结论

本研究首次系统证实了瘤周肿瘤出芽(PTB)是唇鳞状细胞癌淋巴结转移的最强预测因子，其预测效能优于传统病理参数和分级系统。这一发现为LSCC患者，特别是临床淋巴结阴性(cN0)患者的治疗决策提供了重要依据，有望在精准医学时代优化颈清扫术的指征，平衡治疗获益与手术风险，最终改善患者预后和生活质量。