综述：动脉粥样硬化的病理生理学最新进展及其对外科手术的启示

《Journal of Cardiothoracic Surgery》：Recent insights into the pathophysiology and implications for surgery in atherosclerosis

本综述系统整合了动脉粥样硬化（Atherosclerosis）在病理生理学领域的最新突破，重点探讨了内质网氧化失衡、免疫代谢失调等关键机制，并关联至经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与冠状动脉旁路移植术（CABG）等外科策略的进展。文章指出，靶向未折叠蛋白反应（UPR）通路、线粒体活性氧（mitochondrial ROS）及microRNAs等新型靶点展现出治疗潜力，而基于RNA的降脂疗法和PCSK9抑制剂为替代他汀类药物提供了新选择。先进的影像学技术进一步提升了诊断与手术规划的精准度。文章强调，将分子洞察与不断演进的手术方法相结合，采用靶向治疗与个体化血运重建相结合的精准策略，有望改善患者预后。

　　

概述

动脉粥样硬化是一种以脂质、纤维物质和钙盐在大型和中型动脉内膜积聚形成粥样斑块为特征的慢性炎症性疾病。它仍是冠心病（CAD）、外周动脉疾病（PAD）和脑血管疾病的主要原因。斑块破裂会引发血管内红色血栓形成，最终导致急性冠脉综合征（ACS）等不良事件。尽管治疗手段不断进步，动脉粥样硬化并发症的发病率和死亡率在许多工业化国家和地区已显著下降，但当前的治疗模式，特别是外科干预，似乎遇到了阻碍进一步发展的瓶颈。

病因

动脉粥样硬化的确切病因尚不完全清楚。除年龄、性别和不健康行为外，许多已确立的危险因素可能通过激活炎症通路诱导或加速疾病进程。其中，脂质代谢异常是最关键的因素。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与动脉粥样硬化发展之间存在因果关系。除LDL-C外，富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）及其残粒也显示出更强的致动脉粥样硬化特性。高密度脂蛋白（HDL）通过促进巨噬细胞胆固醇外流（MCE）和逆向胆固醇转运（RCT）发挥保护作用，但最新的观点强调，HDL的功能性，特别是其游离胆固醇（FC）的生物利用度，可能比其血浆浓度更为重要。

病理生理学

斑块形成

动脉粥样硬化被广泛认为是一种由免疫失调和氧化应激驱动的慢性炎症状态。内皮细胞外基质便于脂蛋白滞留和脂质在内膜积聚。活性氧（ROS）将LDL氧化成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），其核心蛋白载脂蛋白B（apoB）被调节性T细胞（Tregs）识别，触发细胞因子介导的MHC II类自身免疫反应，加重内皮损伤。同时，特定的B细胞产生抗oxLDL自身抗体，抵消Treg的激活。

内皮激活导致ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素等粘附分子表达上调，促进单核细胞募集和跨内皮迁移。这些单核细胞分化为巨噬细胞，与血管平滑肌细胞一起通过清道夫受体内吞oxLDL，转化为泡沫细胞。泡沫细胞分泌促炎细胞因子和ROS，使内膜炎症和斑块形成持续存在。在慢性刺激下，平滑肌细胞迁移至内膜并增殖，参与纤维化基质沉积。持续的氧化应激进一步驱动血管钙化和病变进展。

斑块破裂

巨噬细胞和平滑肌细胞程序性死亡后，泡沫细胞形成成熟斑块内的坏死核心，其中含有大量由巨噬细胞和平滑肌细胞分泌的组织因子，包括促凝物质和其他血栓形成物质。斑块破裂时，血液与坏死核心中的血栓物质相互作用，触发红色血栓形成，迅速导致急性不良事件。

除了传统的易损斑块破裂机制，斑块侵蚀也被认为是触发急性血栓形成的重要途径，可能涉及多形核白细胞、中性粒细胞和IV型胶原酶。在斑块进展过程中，由于坏死核心增大和纤维帽变薄，血管壁发生正向重构，这在某种程度上延迟了管腔狭窄相关并发症的出现。

诊断与评估

血浆脂质和炎症标志物等实验室指标主要用于一级预防。光子计数计算机断层扫描（PCCT）相比传统CT具有更高的空间分辨率和软组织对比度，诊断准确性更高，特别是在评估冠状动脉钙化（CAC）方面。尽管侵入性成像如冠状动脉造影仍是诊断动脉粥样硬化的金标准，但其有限的视角可能导致诊断不准确。因此，血流储备分数（FFR）和瞬时无波比（iFR）等功能评估技术日益受到重视。血管内成像（IVI）技术，如血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT），在血运重建前被越来越多地推荐使用。IVUS可观察全血管壁并检测正向重构，而OCT利用近红外光，在识别钙化面积和角度方面表现出色。

治疗

降脂药物

降脂治疗至关重要。他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCoAR）来抑制内源性胆固醇合成，因其在降脂方面的有效性和安全性，仍是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防的首选。依折麦布通过抑制Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）来抑制肠道胆固醇吸收，与他汀类药物联用可进一步降低LDL-C水平。

靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是降脂治疗的又一突破。此外，RNA干扰（RNAi）方法，如inclisiran，提供了给药频率更低的长期治疗效果。针对microRNAs（miRNAs）的疗法，如靶向miR-33和miR-122，在临床前研究中显示出减少脂质积聚和减轻动脉粥样硬化病变炎症反应的潜力。

综合管理

推荐个体化的综合管理，包括饮食调整、体育锻炼、体重控制、戒烟以及实现较低的血压、血糖和血脂水平。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）与减少动脉粥样硬化性缺血事件相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在降低心血管事件死亡率和心衰发生率方面显示出疗效。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板功能来降低动脉粥样硬化血栓形成风险，但会增加出血风险。靶向抗炎治疗，如CCR2抑制剂、IκB激酶β（IKKβ）、Dickkopf-3（DKK3）和B细胞淋巴瘤-超大号（Bcl-xL）靶向药物也显示出潜力。

临床常见外科治疗

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）

PCI已成为冠心病，特别是急性心肌梗死（MI）的核心治疗手段。最新一代的药物洗脱支架（DES），如依维莫司洗脱支架，显示出良好的生物相容性和长期疗效。支持性技术进一步增强了PCI的安全性和有效性。经桡动脉入路因出血风险更低、患者恢复更快而成为首选方法。血管内成像技术，特别是IVUS和OCT，现已广泛用于精确病变特征描述、支架尺寸确定和支架扩张优化。治疗钙化冠状动脉病变仍然是复杂PCI中持续存在的挑战，多种辅助技术已被开发出来。

冠状动脉旁路移植术（CABG）

CABG仍是多支冠状动脉病变（MVD）的标准治疗方法，通过移植的血管桥确保有效的心肌灌注。动脉桥血管，特别是左胸廓内动脉（LITA），与大隐静脉桥血管（SVGs）相比，具有更优的通畅率和长期结果。使用双侧胸廓内动脉（BITA）可提供额外的生存获益。桡动脉（RA）和右胃网膜动脉（RGEA）等替代桥血管是可行的，但存在血管痉挛和感觉障碍等风险。非体外循环冠状动脉旁路移植术（OPCAB）和机器人辅助冠状动脉旁路移植术（RACAB）最大限度地减少了创伤并拓宽了手术选择。组织工程引入了人类脱细胞血管（HAVs）作为一种有前景的桥血管选择。

局限性比较

PCI和CABG在冠状动脉血运重建中占主导地位，但各有局限性。PCI在弥漫性或复杂病变中通常难以实现完全血运重建，导致再次干预率较高。相比之下，CABG提供了更持久的灌注，但伴有围手术期风险，如卒中、感染和恢复时间较长。大型当代医疗保险数据显示，与PCI相比，CABG患者的30天、一年和三年死亡率显著降低，再次血运重建率也更低。SYNTAX评分及其更新版（SYNTAX II, 2020）现在结合了功能和患者因素，以更好地个体化治疗策略。

新展望治疗

肾动脉支架置入术和髂动脉支架置入术等外科血运重建程序对于外周动脉粥样硬化性疾病的管理不可或缺。尽管射频（RF）消融已广泛应用于房颤的介入治疗，但在动脉粥样硬化治疗中取得突破性进展仍具挑战性且局限于动物实验。脉冲场消融（PFA）技术利用脉冲电场（PEF），通过诱导细胞膜上的微孔（称为不可逆电穿孔（IRE））来破坏病变组织。由于其优先消融心肌的特性，PFA与肺静脉（PV）狭窄、膈神经损伤、食管损伤和冠状动脉损伤等并发症的发生率降低相关，使其更适用于冠状动脉粥样硬化性疾病的治疗。

结论

对动脉粥样硬化的理解经历了一个广泛的过程，伴随着治疗策略的探索。综合健康管理和药物治疗的结合可以有效减缓动脉粥样硬化的发生和进展。团队讨论对血运重建方式的选择具有重要的指导意义。然而，当前的血运重建技术存在各种局限性。PFA技术在心血管疾病中的应用引入了新的视角，有望在动脉粥样硬化治疗中取得突破性进展，需要通过动物实验对相关机制进行进一步研究。