综述：抗体药物偶联物作为结直肠癌免疫治疗药物：靶点、载荷与治疗协同作用

《Frontiers in Immunology》：Antibody-drug conjugates as immuno-oncology agents in colorectal cancer: targets, payloads, and therapeutic synergies

这篇综述创新性地将抗体药物偶联物（ADC）重新定位为免疫肿瘤药物，系统阐述了其通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）和焦亡等机制，将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤的免疫激活作用。文章全面梳理了结直肠癌（CRC）中关键ADC靶点（如CEACAM5、HER2、LGR5等）及其载荷（如拓扑异构酶抑制剂DXd、SN-38等）的作用机制，特别强调了ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗微卫星稳定（MSS）型CRC的协同潜力。

　　

抗体药物偶联物作为免疫肿瘤药物在结直肠癌治疗中的突破性进展

引言

结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见癌症，其治疗面临重大挑战。尤其值得注意的是，占病例85%的微卫星稳定（MSS）亚型因其"冷"肿瘤特征——缺乏T细胞浸润的非炎症性肿瘤微环境（TME），对免疫检查点抑制剂（ICI）表现出显著耐药性。抗体药物偶联物（ADC）的兴起为这一困境带来了转机，其作用已超越传统的"靶向化疗"，正发展成为能够重塑肿瘤免疫微环境的智能免疫治疗平台。

ADC的结构与免疫调节机制

ADC由三大核心元件构成：靶向肿瘤的单克隆抗体、化学连接子和高效细胞毒性载荷。现代ADC的设计理念强调免疫激活功能的整合。IgG1抗体骨架不仅提供靶向特异性，还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）机制激活免疫效应功能。

连接子化学在平衡血浆稳定性和细胞内载荷释放中起关键作用。可切割连接子（如蛋白酶敏感的缬氨酸-瓜氨酸、pH敏感的腙键）能够实现可控的载荷释放并产生"旁观者效应"，而不可切割连接子则提供更优的稳定性但旁观者活性有限。

载荷选择决定了ADC的细胞毒性、耐药谱和免疫原性潜力。现代ADC的突破性进展在于载荷的免疫调节功能：拓扑异构酶I抑制剂（如DXd、SN-38）和微管蛋白抑制剂（如MMAE）能够有效诱导免疫原性细胞死亡（ICD）或焦亡。这些载荷通过诱导DNA损伤或微管破坏，触发损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，包括作为"find me"信号的ATP、驱动树突状细胞成熟的HMGB1-TLR4相互作用，以及作为吞噬"eat me"信号的表面钙网蛋白。

关键靶点与药物研发进展

结直肠癌ADC靶点可分为肿瘤细胞表面靶点和癌症干细胞（CSCs）靶点两大类。

在肿瘤细胞靶点中，HER2靶向的T-DXd（曲妥珠单抗德鲁替康）已获得FDA批准用于HER2阳性实体瘤，在DESTINY-CRC01试验中，HER2 IHC3⁺患者客观缓解率（ORR）达到57.5%。CEACAM5在80-90%的CRC中过表达，但基于微管蛋白抑制剂的tusamitamab ravtansine（DM4）研发受阻，而拓扑异构酶I抑制剂载荷（如labetuzumab govitecan的SN-38）显示出更大潜力。TROP2靶向的sacituzumab govitecan通过高药物抗体比（DAR ~7.6）和可扩散的SN-38载荷实现强大的旁观者杀伤。

在癌症干细胞靶点方面，LGR5作为明确的肠道干细胞和结直肠癌干细胞标志物，其靶向ADC面临治疗窗口挑战，双特异性抗体petosemtamab（MCLA-158）通过同时靶向LGR5和EGFR来提高肿瘤选择性。GPR56在MSS型CRC中富集，与不良预后和治疗后复发相关，其靶向ADC在临床前研究中显示出显著疗效。

临床挑战与未来方向

ADC在结直肠癌中的临床转化面临独特挑战：靶点异质性、内部化效率低、肿瘤微环境物理屏障以及MSS肿瘤的免疫排斥特性都限制了疗效。安全性方面，胃肠道毒性、血液学毒性和间质性肺病（ILD）是需要重点管理的不良反应。

未来发展方向包括：开发针对肿瘤微环境成分（如癌症相关成纤维细胞）或免疫检查点（PD-L1、CD47）的新型靶点；优化载荷选择以增强免疫原性细胞死亡诱导能力；建立更精准的生物标志物选择体系；以及设计与免疫检查点抑制剂的理性组合策略。

结论

ADC正在从单纯的靶向化疗药物转变为多功能的免疫肿瘤治疗平台。通过智能化的靶点选择、载荷设计和组合策略，ADC有望突破当前结直肠癌免疫治疗的瓶颈，特别是为MSS型"冷"肿瘤提供有效的免疫激活解决方案。未来的成功将依赖于持续的技术创新和对肿瘤免疫生物学的深入理解。