整合性药物警戒与基于人工智能的框架揭示了青少年特发性关节炎中潜在的药物诱发因素

《Frontiers in Immunology》：Integrative pharmacovigilance and AI-based framework uncovers potential drug triggers in juvenile idiopathic arthritis

儿童特发性关节炎（JIA）的药物安全预警研究整合了FAERS数据库分析、AI预测模型（DMPNN、GCN、SVM）和转录组学验证，发现兰索拉唑（PPI类）通过诱导溶酶体应激和炎症小体激活与sJIA显著相关，机制涉及NLRP3通路和IL-1β/IL-18释放。研究提出AI驱动的多组学框架用于罕见病药物安全性评估。

　　### 概述

本研究聚焦于青少年特发性关节炎（Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA）这一影响儿童健康的慢性自身免疫性疾病。JIA的管理依赖于长期药物治疗，然而，越来越多的案例报告表明，某些药物可能成为JIA的诱因或加重因素。这一发现引发了对药物安全性的重新审视，尤其是在免疫系统尚未完全发育的儿童群体中。目前，针对JIA药物安全性的系统性研究仍然不足，导致许多潜在风险未能被充分识别。为了解决这一问题，本研究结合了大规模的药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）数据分析、人工智能（AI）驱动的药物风险预测模型以及多中心的转录组学验证，旨在识别可能诱发或加重JIA的药物，并为儿科风湿病学中的药物安全评估提供科学依据。

### 研究背景与意义

JIA是儿童中最常见的自身免疫性疾病之一，通常需要长期的药物干预，包括免疫抑制剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和生物制剂等。尽管这些药物在控制疾病进展方面具有重要作用，但越来越多的研究指出，某些药物可能对JIA的发病或恶化产生不利影响。这种现象可能与药物的免疫调节机制、分子模拟效应、肠道菌群改变等多种因素相关。例如，已有研究指出，某些疫苗、生物制剂和精神类药物可能与JIA的发生存在关联。然而，由于JIA在人群中的发生率较低，以及自发报告系统（如FAERS）中数据的局限性，目前关于药物与JIA之间因果关系的证据仍显不足。因此，建立一种系统性、数据驱动的方法来识别和评估可能诱发或加重JIA的药物，对于提高药物安全性评估和指导临床决策具有重要意义。

### 方法概述

本研究采用了多种方法来系统性地分析药物与JIA之间的潜在关联。首先，研究团队从美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统（FAERS）中筛选了超过1亿条报告数据，并使用四种不同的 disproportionality 算法（ROR、PRR、EBGM 和 BCPNN）来识别可能与JIA相关的药物。这些算法主要用于检测药物在特定不良事件中的相对风险，通过比较药物在不同人群中的使用频率与不良事件的发生率，评估其潜在风险。

接下来，研究团队构建了三种互补的机器学习模型，包括 DMPNN、GCN 和 SVM，这些模型分别基于分子描述符、化学指纹和分子图结构。模型的训练数据来源于分子结构信息，如分子量、对数分配系数（LogP）、氢键供体和受体数量、拓扑参数（TPSA）、芳香环数量等。此外，研究还利用了ProTox-3.0这一计算毒理学平台，预测药物的毒性特征，包括急性毒性、器官特异性毒性、代谢途径等。

为了进一步验证这些预测结果，研究团队收集了来自五家中国儿童医院的独立队列数据，包括47名JIA患者和8名健康对照者的转录组数据。其中，21名患者的数据来自单细胞RNA测序（scRNA-seq），而另外的39名患者则通过批量RNA测序（bulk RNA-seq）进行分析。此外，研究团队还获取了两名sJIA患者的纵向样本，用于分析IL-6受体抑制剂治疗前后的转录组变化。

### 研究结果与发现

通过FAERS数据分析，研究团队识别出40种药物与JIA存在一致的正向关联信号。随后，机器学习模型进一步筛选出22种高风险药物，其中22种药物在所有模型中均表现出一致的风险预测结果，且风险评分均超过0.60。在这些药物中，兰索拉唑（Lansoprazole）和阿立哌唑（Aripiprazole）显示出最强的信号，表明它们与JIA存在密切关联。

进一步的毒理学分析显示，兰索拉唑和阿立哌唑均与先天免疫系统和应激反应通路相关。兰索拉唑的基因特征在sJIA患者的转录组中显著富集，尤其是在单核细胞和树突状细胞中。这些结果支持了兰索拉唑可能通过影响免疫细胞功能，诱发或加重sJIA的炎症反应。相比之下，阿立哌唑的基因特征在sJIA和非sJIA患者中均未显示出显著的富集效应。

此外，研究团队还通过单细胞RNA测序分析了药物与JIA亚型之间的关联。结果表明，兰索拉唑相关的炎症基因特征在sJIA患者的单核细胞和树突状细胞中显著富集。这一发现进一步验证了兰索拉唑可能通过影响这些免疫细胞的功能，诱发或加重sJIA的炎症反应。

在细胞实验中，研究团队使用THP-1细胞模型验证了兰索拉唑的潜在机制。结果显示，兰索拉唑在非细胞毒性浓度下显著增强了溶酶体活性，并通过激活NLRP3炎症小体，促进了IL-1β和IL-18的分泌。这些结果表明，兰索拉唑可能通过干扰溶酶体功能，进而引发炎症反应，尤其是在已有免疫基础的患者中。

### 临床意义与建议

本研究的结果表明，兰索拉唑可能成为诱发或加重sJIA的药物之一。这提示在对具有自身免疫倾向的儿童进行长期治疗时，需谨慎使用质子泵抑制剂（PPIs），如兰索拉唑。医生在开具此类药物时，应评估患者是否具有潜在的自身免疫风险，并在治疗过程中密切监测电解质水平、骨密度和炎症标志物的变化。如果出现皮疹或关节症状，应重新评估治疗方案。

此外，本研究的发现也强调了AI在药物安全性评估中的重要性。通过整合多源数据，包括药物不良反应报告、分子结构信息、转录组数据和实验验证，AI模型能够更准确地识别潜在的药物-疾病关联。这种方法不仅适用于JIA，还可以推广到其他罕见的儿科疾病中，为药物安全性的系统性评估提供新的思路。

### 方法的局限性与未来展望

尽管本研究取得了一定的成果，但仍存在一些局限性。首先，FAERS数据库中的数据可能存在报告偏差和共用药物的干扰，因此无法直接证明药物与JIA之间的因果关系。其次，尽管研究团队收集了来自多个中心的转录组数据，但样本量相对较小，且缺乏直接的药物暴露信息，使得部分分析结果仍需进一步验证。未来的研究应结合实际的处方记录和转录组数据，以更全面地评估药物与疾病之间的关系。

此外，虽然本研究通过细胞实验验证了兰索拉唑的潜在机制，但仍需在更广泛的细胞系统中进行验证，例如肝癌细胞系（HepG2.2.15、Huh7）和正常肝细胞（LO2），以进一步探讨其对免疫毒性和肝毒性的影响。未来的研究还可以通过更深入的分子实验，揭示兰索拉唑与JIA之间的具体作用机制。

### 总结与展望

本研究通过多学科交叉的方法，首次系统性地识别出兰索拉唑可能诱发或加重sJIA。这一发现不仅为药物安全性评估提供了新的视角，也为儿科风湿病学中的治疗策略提供了科学依据。通过整合药物不良反应数据、AI模型预测和转录组学分析，研究团队建立了一个可推广的框架，用于识别和评估罕见儿科疾病中的药物-疾病关联。

随着AI技术的不断发展，其在药物安全性评估中的应用将越来越广泛。未来，研究团队希望将这一框架应用于其他罕见疾病，如儿童自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮等，以进一步探索药物对免疫系统的影响。同时，研究团队也呼吁临床医生在使用药物时，应更加关注其潜在的不良反应，特别是在儿童这一特殊人群中，以确保治疗的安全性和有效性。