普萘洛尔（1 mg/kg/天）联合病灶内注射博莱霉素与普萘洛尔单药治疗婴儿血管瘤的随机对照试验

《Frontiers in Pharmacology》：Propranolol (1 mg/kg/day) with intralesional bleomycin versus propranolol monotherapy for infantile hemangioma: a randomized controlled trial

婴儿血管瘤低剂量口服普萘洛尔联合局部注射博来霉素疗效及安全性研究。该单中心随机对照试验纳入260例3-11月龄需系统治疗的婴儿血管瘤患者，结果显示联合治疗6个月后显著优于单用治疗（77.69% vs 50%，P<0.001），肿瘤体积减少更明显（1.63±0.70 vs 3.27±1.06 cm3），疤痕评分更低（3.68±0.37 vs 5.75±0.64），且安全性相当。

　　婴儿血管瘤（Infantile Hemangioma, IH）是婴幼儿中最常见的良性血管肿瘤之一，通常在出生后几周到几个月内迅速生长，随后进入缓慢消退阶段。根据研究数据，约有15%至20%的IH患者可能无法完全消退，或伴随溃疡、出血、功能障碍（如视觉或气道受阻）等并发症，因此需要积极治疗。目前，口服普萘洛尔已成为治疗IH的一线系统性药物，因其具有血管收缩、抑制血管生成以及诱导内皮细胞凋亡等多种作用机制。然而，尽管其疗效显著，但高剂量普萘洛尔可能带来一定的全身副作用，如低血糖、心动过缓、低血压和支气管痉挛等，这促使医学界探索更安全、更有效的治疗方案。

近年来，局部注射博来霉素（Bleomycin）作为一种具有硬化作用的抗肿瘤药物，逐渐被用于治疗难治性或复杂的IH。博来霉素通过破坏内皮细胞并促进局部纤维化，实现对病变组织的控制。与全身用药相比，局部注射能够将药物浓度集中在病变部位，从而减少全身暴露，降低副作用的风险。此外，已有研究提示，联合使用普萘洛尔与其它治疗手段可能提高整体疗效，但针对低剂量普萘洛尔联合博来霉素治疗IH的有效性证据仍较为有限。基于这一背景，本研究旨在评估低剂量普萘洛尔（1mg/kg/day）联合每月一次的局部博来霉素注射，与仅使用低剂量普萘洛尔治疗相比，是否能显著提升IH的治疗效果，同时保持良好的安全性。

研究共纳入了260名3至11个月大的婴幼儿，随机分为两组：一组接受低剂量普萘洛尔联合每月一次的局部博来霉素注射治疗（组合组），另一组仅接受低剂量普萘洛尔治疗（单药组）。每组各130名患者，均接受了为期6个月的随访。主要评估指标为6个月时达到“良好治疗反应”的患者比例，包括完全消退（>95%体积减少）或显著有效（≥75%至95%体积减少）。次要评估指标包括早期治疗反应、病变颜色评分变化、肿瘤体积减少、疤痕评估（采用Vancouver Scar Scale, VSS量表）以及不良事件的发生率。

研究结果显示，组合组在主要疗效指标上表现显著优于单药组。具体而言，组合组中达到良好治疗反应的患者比例为77.69%，而单药组仅为50.00%（相对风险1.55，95%置信区间1.25至1.93，P<0.001）。其中，完全消退的患者比例为33.07%，而单药组仅为15.38%（P=0.001）。此外，组合组中治疗无效的患者比例也显著降低（3.85% vs. 17.69%，P<0.001）。这些数据表明，联合治疗方案在提高IH治疗效果方面具有明显优势。

在早期治疗反应方面，组合组表现出更迅速和明显的病变退缩。在治疗后的24小时内，组合组中有40%的患者出现“明显萎缩”，而单药组仅为14.61%（P<0.001）。这说明博来霉素的局部作用能够迅速影响病变组织，与普萘洛尔的全身作用形成协同效应。同时，组合组在肿瘤体积减少和颜色评分改善方面也优于单药组。6个月时，组合组的平均肿瘤体积仅为1.63±0.70 cm3，而单药组为3.27±1.06 cm3（P<0.001）。颜色评分方面，组合组的平均评分下降至0.43±0.29，而单药组为1.25±0.41（P<0.001），表明病变颜色消退更为彻底。

疤痕评估方面，组合组的VSS评分显著低于单药组（3.68±0.37 vs. 5.75±0.64，P<0.001）。VSS评分包括血管性、色素性、弹性、高度和总评分等多个维度，组合组在所有维度均表现出更好的疤痕控制效果。这一结果尤为重要，因为IH的治疗不仅关注病变本身的消退，还应考虑其对皮肤外观和长期生活质量的影响。组合组的疤痕控制效果优于单药组，说明联合治疗不仅有助于病变消退，还能改善皮肤的修复过程，减少不规则疤痕的形成。

安全性方面，两组的不良事件发生率相近。组合组中，有11/130名患者（8.46%）在注射部位出现短暂的红肿和疼痛，但这些反应通常为轻度，无需额外处理。系统性不良事件的发生率也较低，且两组之间无显著差异。值得注意的是，研究中未报告任何严重不良事件（等级≥3），这表明即使在联合治疗的情况下，药物的安全性仍然可以得到保障。

研究的讨论部分指出，组合组的疗效增强可能源于普萘洛尔和博来霉素的协同作用。普萘洛尔通过抑制血管生成因子（如VEGF）信号通路，减少新生血管的形成，并可能对病变微环境进行调节，使异常的内皮细胞更容易受到博来霉素的细胞毒性作用。这种“细胞敏化”机制在其他肿瘤治疗中也有类似报道，即β受体阻滞剂能够增强化疗药物的疗效。此外，研究还提出，组合组的疤痕改善可能与治疗诱导的更有序的组织修复过程有关。相比单药组可能引发的长期炎症和不规则愈合，组合治疗能够更迅速地控制病变，减少对周围组织的损伤，从而形成更美观的皮肤修复效果。

本研究的局限性主要包括以下几个方面。首先，尽管博来霉素的剂量根据基线体积进行了调整，但这种个体化给药方式可能引入一定变异性，影响结果的统一性。其次，研究的随访率高达100%，这得益于研究团队的积极管理和患者的高依从性，但在实际临床环境中，这一情况可能难以复制，因此研究结果的外推能力可能受到一定限制。此外，研究仅在一家中心进行，且随访时间较短（6个月），因此其结论可能不适用于更广泛的临床环境，或需要更长时间的观察以确认长期效果。

综上所述，本研究为低剂量普萘洛尔联合博来霉素治疗婴儿血管瘤提供了有力的临床证据。该组合疗法不仅显著提高了治疗效果，加速了病变的退缩，还改善了皮肤的修复质量，减少了疤痕形成。同时，其安全性与单药治疗相当，为临床医生在选择治疗方案时提供了新的思路。未来的研究应进一步探索这种联合治疗的长期效果，并在更大规模、多中心的临床试验中验证其广泛适用性。此外，优化博来霉素的给药方式和剂量，以及探讨不同患者群体对联合治疗的反应差异，也将是进一步研究的重要方向。通过这些努力，可以为婴幼儿血管瘤的治疗提供更加精准和个性化的方案，从而在保证疗效的同时，最大程度地降低治疗风险。