综述：PD-1和CTLA-4双靶点免疫治疗在卵巢癌中的研究进展

《Frontiers in Immunology》：Advances in PD-1 and CTLA-4 dual-target immunotherapy for ovarian cancer

本综述系统阐述了PD-1/CTLA-4双免疫检查点抑制剂（ICIs）在卵巢癌（OC）治疗中的最新进展。文章指出，尽管单药免疫疗法疗效有限，但双靶向策略（如durvalumab + tremelimumab, nivolumab + ipilimumab）在晚期/复发性OC中展现出差异化的治疗效应，尤其在提高新辅助治疗的完全切除率方面。同时，文章也强调了疗效在不同组织学亚型中的异质性、安全性问题以及未来需要优化联合方案和探索预测性生物标志物的重要性。

　　

1 引言

卵巢癌（OC）是全球范围内最常见且最致命的妇科恶性肿瘤之一。由于缺乏可靠的早期筛查方法及其隐匿的临床表现，约70%的患者在确诊时已处于晚期。流行病学研究报告其总体5年生存率约为40%，而晚期病例的10年生存率骤降至仅13%。当前的治疗模式以肿瘤细胞减灭术为中心，辅以整合化疗、靶向治疗和免疫治疗的多模式方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为治疗多种实体瘤（包括宫颈癌和子宫内膜癌）的基石，在OC中也显示出潜力。临床前证据表明，卵巢肿瘤组织内的T细胞浸润与分子水平的抗肿瘤免疫激活相关，并且这种免疫特征与改善的生存率呈正相关，这为基于ICI的干预措施提供了强有力的理论依据。当代免疫治疗策略侧重于增强细胞毒性免疫反应以减轻肿瘤负荷。然而，由于肿瘤微环境组成、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫检查点表达模式以及遗传/表观遗传调控机制等因素的驱动，ICI的反应在不同组织学亚型和个体患者中存在异质性。这些因素的复杂相互作用最终决定了治疗效果。

在妇科肿瘤学中，靶向程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的ICIs已从晚期/复发性宫颈癌和子宫内膜癌的二线治疗推进到一线治疗。然而，由于其免疫学上的“冷”肿瘤表型，OC对ICI治疗仍然难以奏效。这种免疫治疗耐药性的特征包括TMB低、免疫细胞浸润不足、以及以调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）为主的深度免疫抑制性肿瘤微环境（TME），同时有限的肿瘤抗原表达也阻碍了免疫识别。

PD-1的生物学意义在其配体PD-L1/PD-L2被发现后得到阐明。CTLA-4是一种在活化T细胞和Tregs上高表达的免疫检查点分子，其功能最早由James Allison博士团队阐明。它通过与B7配体竞争性结合来抑制T细胞增殖和IL-2的产生。尽管抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1疗法都通过阻断抑制性信号来恢复T细胞功能，但它们的机制根本不同：CTLA-4主要通过调节抗原呈递细胞（APC）介导的CD28-B7相互作用来调节CD4⁺ T细胞的活化和迁移；而PD-1则作用于T细胞受体（TCR）信号下游，逆转CD8⁺ T细胞的耗竭，但不影响克隆扩增。这种机制上的互补性为联合免疫治疗策略提供了强有力的理论依据。

2 免疫治疗在OC中不断演变的作用

ICI单药疗法在复发性OC中的疗效仍然不理想。ICI反应通常与高肿瘤突变负荷（TMB-H，通常>10–20 mut/Mb）、错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）状态相关，这些特征增强了肿瘤抗原呈递和淋巴细胞浸润。然而，OC的特点是突变负荷低（1–3.5 mut/Mb），仅5–15%的病例表现出dMMR/MSI-H。尽管dostarlimab和pembrolizumab已在美国获批用于dMMR/MSI-H/TMB-H肿瘤，但这部分患者只占OC患者的一小部分，显著限制了免疫治疗的适用性。

KEYNOTE-100试验表明，虽然抗PD-1抗体pembrolizumab在晚期复发性OC中的客观缓解率（ORR）<10%，但一部分缓解者表现出持续超过6个月的持久临床获益。同样，JAVELIN Ovarian 200试验评估了抗PD-L1抗体avelumab联合聚乙二醇化脂质体多柔比星，但该组合仅达到13%的缓解率，且无显著生存改善，长期获益仅见于少数患者。值得注意的是，某些OC组织学亚型（例如透明细胞癌）对免疫治疗表现出更高的敏感性，而占主导地位的高级别浆液性和黏液性亚型则大多难以治疗。

OC的免疫抑制性TME进一步使治疗效果复杂化。OC的TME特点是低至中度淋巴细胞浸润和丰富的免疫抑制性髓系细胞（例如MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）），这些细胞损害了残余T细胞的抗肿瘤活性。此外，OC的“冷”肿瘤表型——以低抗原性和免疫逃避机制为标志——限制了ICI的有效性。为了克服耐药性，已经探索了涉及ICI与化疗、抗血管生成药物或PARP抑制剂联合的策略，但迄今为止尚未观察到显著的协同效应。最近，双重免疫检查点阻断（例如CTLA-4加PD-1/PD-L1抑制剂）因其机制上的互补性而受到关注，但这种方法是否能有效克服OC的免疫抑制屏障仍需进一步验证。未来的研究应侧重于针对TME重编程、增强抗原呈递或髓系细胞调节的新型组合策略，以扩大从免疫治疗中受益的人群。

3 复发性或铂耐药OC的双重免疫检查点抑制剂治疗进展

近年来，针对复发性或铂耐药卵巢癌（PROC）的双重ICIs治疗取得了显著进展，新出现的临床证据既凸显了其治疗潜力，也揭示了相关挑战。韩国的NCT03699449试验系统评估了70名铂耐药患者中不同免疫治疗方案的有效性差异。值得注意的是，durvalumab（抗PD-L1，1500mg）联合tremelimumab（抗CTLA-4，75mg）加化疗（n=18）的组合显示出33.3%的优异ORR（95% CI：13.3%-59.0%），优于单药免疫治疗联合化疗（n=5）。然而，该方案引发了安全性担忧，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为66.7%，远高于其他治疗组（20%-47.1%）。研究者提出，每周低剂量紫杉醇给药可能会改善安全性。NRG GY003研究涉及100名复发性OC患者（既往接受过1-3线化疗，铂类无治疗间隔<12个月），证明nivolumab（抗PD-1）联合ipilimumab（抗CTLA-4）相比nivolumab单药治疗，显著改善了ORR（31.4% vs 12.2%，P = 0.034）和中位无进展生存期（3.9 vs 2.0个月；HR = 0.53，P = 0.004）。然而，在中位总生存期方面未观察到统计学显著差异（28.1 vs 21.8个月，P = 0.43）。重要的是，生物标志物分析显示PD-L1表达与治疗效果无显著相关性。联合治疗保持了可控的安全性，≥3级TRAEs发生率为49%，与既往报告一致。

最近发表的Ib期扩展研究展示了新型双重免疫治疗组合botensilimab（一种新一代多功能CTLA-4抑制剂）联合balstilimab（PD-1抑制剂）在17名可评估的复发性铂耐药/难治性OC患者中令人鼓舞的临床结果。关键疗效数据显示中位治疗持续时间为3.2个月（范围0.9-19.6），中位随访时间为8.8个月（范围2.0-29.2），ORR为29%（5/17；95% CI：13-53），包括4例确认的部分缓解和1例未确认的完全缓解。安全性良好，未报告任何级别的垂体炎、心肌炎或肺炎病例。TRAEs发生在94%的患者中为1/2级，24%为3级，6%为4级，未观察到5级事件。腹泻/结肠炎是最常见的3/4级TRAE（18%）。这些发现表明，这种双重检查点阻断组合在这一经过大量治疗的群体中实现了有意义的临床活性且毒性可控，值得在更大规模的临床试验中进一步研究以确认其长期疗效和安全性。Hinchcliff等人进行的一项临床研究调查了CTLA-4和PD-L1抑制剂的不同给药策略，以评估其对铂耐药/难治性高级别OC患者无进展生存期（PFS）的影响。该试验招募了61名铂耐药患者，随机分配至序贯治疗组（n=38；先tremelimumab后durvalumab）或联合治疗组（n=23；同时给药）。结果显示，组间中位PFS无统计学显著差异（P = 0.402）。序贯组未显示客观缓解，31.6%（12/38）达到疾病稳定（SD），而联合组在8.7%（2/23）的患者中产生部分缓解，另有一例SD病例。当前数据反映了高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）亚组的结果，针对透明细胞癌患者的招募仍在进行中。

在新型免疫治疗开发方面，双特异性抗体ubamatamab（靶向CD3和MUC16）已显示出治疗潜力。正在进行的首次人体研究R16-ONC-3研究（REGN4018）采用剂量递增设计，评估ubamatamab单药或联合cemiplimab治疗复发性晚期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者（年龄≥18岁，既往接受过至少一种铂类方案治疗，CA-125≥2×ULN）。作为一种创新的双特异性抗体（抗MUC16×CD3），ubamatamab代表了一种有前景的免疫治疗策略，尽管随着试验继续招募，其疗效数据有待进一步分析。这些研究不仅验证了双重免疫检查点抑制在复发性/耐药性OC中的临床潜力，也为治疗优化、安全管理和生物标志物探索提供了关键见解。需要更大规模的III期试验来证实这些发现并确定最佳受益人群。

4 OC新辅助双重免疫检查点抑制的当前进展

4.1 与单靶点ICIs的联合治疗策略

近年来，针对晚期OC的新辅助免疫治疗组合的临床研究取得了重大突破。在2024年ASCO年会上公布的Ib期随机临床试验证实了这一进展。该研究纳入了不可切除的IIIC/IV期OC患者，证明新辅助化疗（NACT）联合免疫治疗显著提高了完全肿瘤细胞减灭率（CC0）、病理完全缓解（pCR）率和PFS。值得注意的是，虽然双重免疫检查点阻断（B组，durvalumab + tremelimumab）在肿瘤免疫微环境浸润或生存结果方面并未显示出优于durvalumab单药治疗（A组），但该研究确定pCR、CC0和BRCA突变状态是长期疗效的独立预测因子，而非传统的免疫相关生物标志物。这些发现为OC的精准医疗提供了新见解，尽管其潜在机制和临床意义需要进一步研究。

结果表明，NACT联合双重ICIs（durvalumab + tremelimumab）可能通过免疫协同作用增强抗肿瘤效果，为晚期上皮性卵巢癌（EOC）提供了一种潜在的治疗策略。创新的KGOG 3046/TRUD研究探索了这种双重免疫治疗-化疗方法在新辅助治疗中的应用。2023年的初步结果显示，接受durvalumab（1500mg）+ tremelimumab（75mg）+ NACT的患者实现了73.9%的R0切除率和17.4%的pCR率，12个月和24个月PFS率分别为63.6%和45.0%。2025年的最终分析进一步将45名患者分为多次低剂量组（n=23）和单次高剂量组（n=22），显示前者在ORR（95.7% vs 77.3%，P = 0.048）、化疗反应评分（CRS）3级反应（39.1% vs 22.7%）和pCR率（17.4% vs 4.6%）方面结果更优。整个队列保持了65.9%的12个月PFS率和36.4%的30个月PFS率。安全性分析显示TRAEs普遍发生，皮疹最常见，中性粒细胞减少症是3-4级事件的主要类型。除了临床验证外，全面的生物标志物分析确定了PD-L1表达、突变特征3和细胞外基质成分的预测潜力，为精准免疫治疗方法提供了关键证据。

4.2 双特异性免疫检查点阻断作为单药治疗

Cadonilimab（AK104）是一种新型的四价双特异性抗体，同时靶向PD-1和CTLA-4，通过其独特的结构设计展示了增强的肿瘤靶向能力，目前已在华获批用于转移性/复发性宫颈癌。正在进行的II期NCT05430906试验正在评估其联合NACT治疗晚期OC的疗效和安全性，主要终点为R0切除率。在17名入组患者中（94.1%为高级别浆液性癌，82.4%为IVb期），该方案实现了66.7%的R0切除率，ORR为94.1%（包括1例完全缓解和15例部分缓解），pCR率为11.8%，17.6%的患者CRS为3。76.5%的患者发生TRAEs，主要是甲状腺功能障碍（23.5%）和骨髓抑制（17.6%），≥3级事件发生在17.6%的患者中，包括1例3级免疫相关结肠炎（5.9%），所有事件均可控。这些有希望的初步结果支持了cadonilimab联合NACT在晚期OC中的潜在临床价值，尽管长期结果需要进一步验证。在Zhang等人的另一份病例报告中，一名对NACT联合贝伐珠单抗反应有限的PD-L1阳性（CPS = 10）OC患者，在接受cadonilimab维持治疗后实现了完全缓解且CA-125水平恢复正常，这表明双重免疫检查点抑制可能为HR proficient/PD-L1阳性的OC患者带来显著的临床获益，并为优化该人群的治疗策略提供了重要见解。

5 双重免疫检查点抑制在OC亚型中的临床评估

一项II期临床试验评估了durvalumab联合tremelimumab在29名复发性/难治性生殖细胞肿瘤患者中的疗效，根据会议摘要，仅包括一例卵巢原发病例。尽管总体治疗效果有限（16周PFS率：13.8%；中位PFS：1.4个月），但一名患者实现了持续的部分缓解（肿瘤缩小59%，PFS达到33个月），另外两名患者肿瘤缩小超过20%。安全性数据显示3-4级不良事件发生率为21%，表明特定患者亚组可能存在获益，值得进一步探索生物标志物指导的治疗策略。这些发现表明，双重免疫检查点抑制可能为某些生殖细胞肿瘤患者提供临床获益。尽管总体疗效一般，但这项研究为在生殖细胞恶性肿瘤（包括卵巢来源的）中进一步研究免疫治疗提供了初步证据。

对于透明细胞癌，在2024年ASCO上公布的II期试验更新结果显示，nivolumab联合ipilimumab在复发性肾外透明细胞癌（n=44）中显示出优越的疗效。与单药治疗相比，联合组的ORR（33.3% vs 14.3%）和中位PFS（5.6 vs 2.2个月）显著更高，且安全性可控（3-4级不良事件发生率为47%；无新的安全信号）。这些数据支持了双重ICIs在卵巢透明细胞癌和其他肾外变异型中的临床应用价值。总的来说，这些研究为罕见OC亚型的免疫治疗提供了基础证据，同时也强调了精准患者选择的必要性。需要更大规模的前瞻性试验来验证这些观察结果并优化治疗策略。

关于双重免疫检查点阻断作为晚期OC一线治疗的临床研究仍然有限。在ClinicalTrials.gov上注册的一项关键III期试验正在评估iparomlimab和tuvonralimab（QL1706）联合贝伐珠单抗对比标准化疗（紫杉醇加卡铂）在晚期卵巢透明细胞癌中的疗效。Iparomlimab和tuvonralimab是一种创新的双功能组合抗体，包含一种靶向PD-1的重组人源化IgG4单克隆抗体和一种靶向CTLA-4的重组人源化IgG1单克隆抗体。这项随机、开放标签、平行分配的III期研究计划招募226名患者，随机接受QL1706联合贝伐珠单抗或标准紫杉醇/卡铂化疗。主要终点是PFS，研究者评估的总生存期（OS）是关键次要终点。该试验将为晚期卵巢透明细胞癌的免疫治疗组合提供关键证据，但数据仍有待公布。总体而言，双重免疫检查点抑制在一线OC治疗中的研究仍处于早期阶段。未来的研究应侧重于优化联合策略、评估安全性特征以及识别预测性生物标志物，以更好地筛选潜在受益者。

6 结论与未来展望

6.1 未来展望

尽管ICIs在肿瘤学中已显示出潜力，但其在OC中的临床疗效仍然不理想，表现为在大多数未经选择的患者队列中客观缓解率低至中等。这一局限性源于OC生物学固有的多种因素，包括深度免疫抑制的TME、相对较低的TMB、缺乏经过验证的预测性生物标志物以及原发性和获得性耐药机制。鉴于OC显著的肿瘤间和肿瘤内异质性，迫切需要进行范式转变。未来的治疗进展取决于双管齐下的策略：开发机制合理的联合疗法，以及实施复杂的、生物标志物驱动的患者选择。

ICIs在OC中的未来在于旨在逆转免疫抑制并引发强劲抗肿瘤免疫的战略组合。ICIs与PARP抑制剂（PARPi）之间的协同作用超越了简单的细胞毒性。有证据表明PARPi可以上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，为联合阻断提供了生物学理论基础。在同源重组（HR）缺陷模型中，PARPi诱导的DNA损伤导致双链DNA在细胞质中积累，从而激活cGAS-STING通路。这种激活促进了I型干扰素和其他炎性细胞因子的产生，从而增强了CD8⁺ T细胞的募集和活化，并将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。诸如MEDIOLA等临床试验已经探索了这种组合，在BRCA突变的OC中显示出有前景的疗效。ICIs与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的组合代表了另一种合理的方法。除了抑制新生血管的作用外，贝伐珠单抗还能促进血管正常化，从而缓解肿瘤缺氧并改善细胞毒性T淋巴细胞的灌注和瘤内浸润。同时，它通过减少TME中MDSCs和Tregs的募集来抵消VEGF介导的免疫抑制。III期IMagyn050试验虽然在意向治疗人群中未达到其主要终点，但提供了关于这种组合潜力的见解，并强调了识别生物标志物的必要性。

OC的深刻异质性要求向精准医疗的范式转变，ICI单药治疗的失败以及不一致的组合试验结果凸显了PD-L1作为独立生物标志物的不足。因此，开发和验证集成的、多参数的生物标志物组合是一个关键的未来方向。关键组成部分应包括：（i）免疫组织化学分析，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的定量和空间分析，特别是肿瘤核心和浸润边缘的CD8⁺ T细胞，这一直与改善的临床结果相关；（ii）基因组和转录组特征，如TMB、BRCA1/2突变状态和基因组瘢痕模式（例如杂合性缺失），以识别具有高新生抗原负荷和固有基因组不稳定性的肿瘤，并辅以批量和单细胞RNA测序来描绘TME的功能状态并将其分类为不同的表型，如“免疫炎症型”、“免疫排斥型”或“免疫荒漠型”；以及（iii）先进的整合分析，利用机器学习算法综合这些不同的数据流——基因组学、转录组学、蛋白质组学和数字病理学——以解析OC的复杂性，并生成预测性特征，用于识别最有可能从免疫治疗中获得长期益处的患者。

因此，下一代的临床试验必须前瞻性地设计，具有双重目标：评估合理药物组合的疗效，并严格验证复杂的生物标志物组合。这种将机制上可靠的方案与精准患者选择相结合的综合策略，对于释放ICIs在OC中的全部治疗潜力是不可或缺的。

6.2 结论

总之，基于双特异性抗体的免疫治疗是OC的一种有前景的策略，特别是在铂耐药或复发病例中。早期临床试验已证明了同时靶向双重免疫检查点（例如PD-1/CTLA-4）的药物的初步疗效。然而，诸如治疗相关毒性、肿瘤异质性和免疫抑制微环境等挑战依然存在。未来的成功将取决于改进的毒性管理、创新的联合疗法、经过验证的生物标志物开发以及持续设计更有效、更安全的双特异性抗体构建体。通过协作和多学科努力，免疫检查点抑制在OC中的全部治疗潜力最终可能得以实现。