Avenanthramide C 通过抑制神经炎症和神经元凋亡，减轻顺铂诱导的大鼠海马区神经毒性和认知功能障碍

《Frontiers in Pharmacology》：Avenanthramide C mitigates cisplatin-induced hippocampal neurotoxicity and cognitive impairment in rats via suppression of neuroinflammation and neuronal apoptosis

AVN-C通过抑制神经炎症和凋亡通路减轻顺铂诱导的大鼠海马体损伤，改善认知行为测试结果。

　　化疗引起的认知障碍，通常被称为“化疗脑”（chemobrain），是癌症患者在接受治疗过程中面临的一个显著问题。据研究显示，多达75%的患者在治疗期间会经历这种认知功能下降，并且在治疗后数月内仍然持续存在（Alotayk et al., 2023；Alhowail, 2025；Janelsins et al., 2014）。多种化疗药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、顺铂（CP）、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶和紫杉醇，都被认为与化疗相关认知功能障碍有关（Alotayk et al., 2023；Aldubayan et al., 2024；Alsikhan et al., 2023）。顺铂是一种广泛用于治疗儿科和成人癌症的铂类抗癌药物（Romani, 2022），尽管其在临床中表现出显著的治疗效果，但其对正常组织的严重副作用和毒性限制了其应用范围（Qi et al., 2019）。顺铂特别与学习和记忆能力下降有关，这在临床和实验研究中都有所体现（Mahmoud et al., 2023）。

顺铂诱导的认知障碍与神经炎症密切相关。研究表明，顺铂能够引发全身性炎症反应，这些炎症因子可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，进而激活炎症介质，加剧神经炎症反应（Jaiswara and Shukla, 2023；Wardill et al., 2016）。此外，顺铂还会影响线粒体功能，导致线粒体DNA损伤，进而释放促凋亡因子如细胞色素c，激活caspase家族蛋白酶，最终引发细胞凋亡（Yang et al., 2014；Lomeli et al., 2017；Huang et al., 2024）。这种炎症和凋亡的双重作用不仅导致神经元损伤，还可能与加速的脑衰老过程相似（Umfress et al., 2021），从而影响认知功能。

在这些影响中，海马体尤为敏感。海马体是大脑中负责学习、记忆和注意力的重要区域（Alhowail, 2025；Huo et al., 2018），而顺铂对海马体的毒性作用可能导致轻度认知障碍和神经退行性疾病，如痴呆症（Park et al., 2024；Hanseeuw et al., 2016）。因此，研究如何保护海马体免受顺铂的损害，成为缓解化疗相关认知功能障碍的关键方向。

鉴于上述背景，本研究关注了一种来自燕麦的生物活性化合物——Avenanthramide C（AVN-C），其具有抗炎、抗凋亡和神经保护的特性。然而，AVN-C在广泛保护作用背后的机制尚不完全清楚。因此，本研究旨在探讨AVN-C是否能够减轻顺铂诱导的海马体损伤，从而在大鼠模型中评估其潜在的神经保护作用。

研究采用了40只雄性Wistar大鼠，随机分为四组：对照组（5% DMSO/生理盐水）、顺铂组（8 mg/kg，腹腔注射）、AVN-C组（6 mg/kg/天，口服）以及顺铂+AVN-C组。AVN-C通过口服给予，而顺铂则在第1、4和7天通过腹腔注射给予。在实验过程中，研究人员每日监测大鼠的体重和存活率，以评估整体健康状况和治疗相关的效应。在行为测试后，对海马组织进行生化分析，以量化炎症和凋亡标志物，包括NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-1β、caspase-3和BAX。

实验结果显示，顺铂治疗显著降低了大鼠的体重和存活率。具体而言，顺铂组在第10天的死亡率达到了30%，而顺铂+AVN-C组的死亡率则降至10%，与对照组的100%存活率相比，这一结果表明AVN-C在减轻顺铂毒性方面具有积极作用。在行为测试中，Y迷宫测试显示，顺铂组大鼠进入新臂的次数显著减少，表明其空间工作记忆受损。而AVN-C治疗组的大鼠在新臂的进入次数和停留时间均有所增加，显示出改善的认知功能。此外，在新物体识别测试（NOR测试）中，顺铂组大鼠对新物体的探索时间明显减少，而AVN-C组则表现出更高的探索时间，表明其能够逆转顺铂引起的认知障碍。

在生化分析方面，顺铂治疗显著增加了海马组织中IL-1β、IL-6、TNF-α和NF-κB的水平，这些炎症因子的升高表明顺铂引发了强烈的神经炎症反应。然而，AVN-C治疗组的这些炎症因子水平显著降低，说明AVN-C具有抗炎作用。同样，在凋亡标志物方面，顺铂组大鼠的caspase-3和BAX水平显著升高，而AVN-C治疗组则显示出这些凋亡标志物的表达减少，进一步支持其抗凋亡效果。

组织病理学分析进一步验证了这些分子变化的生理意义。对照组和AVN-C组的大鼠海马体神经元结构保持完整，而顺铂组则表现出严重的神经元退化、细胞萎缩、空泡化和核固缩等病理特征。相比之下，顺铂+AVN-C组的海马体组织损伤程度明显减轻，显示出部分神经保护效果。这些结果表明，AVN-C通过抑制炎症反应和凋亡信号通路，能够有效减轻顺铂对海马体的损伤。

讨论部分指出，这些发现支持了AVN-C作为缓解顺铂诱导的神经毒性和认知功能障碍的潜在治疗药物。AVN-C的神经保护作用可能与其对NF-κB和Nrf2信号通路的双重调节有关。通过抑制NF-κB的激活并增强抗氧化防御机制，AVN-C能够显著降低促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的表达，从而减少神经炎症和神经元凋亡。此外，AVN-C能够穿过血脑屏障，恢复长期增强（LTP）并减少海马体的炎症和凋亡反应（Ramasamy et al., 2019；Lee et al., 2021；Chen et al., 2007）。

尽管本研究结果表明AVN-C在减轻顺铂诱导的认知障碍方面具有潜力，但研究也存在一定的局限性。首先，实验时间相对较短，仅在顺铂治疗后10-11天进行行为和分子评估，这可能无法全面反映认知障碍的长期影响和AVN-C的持续神经保护效果。其次，虽然本研究评估了关键的炎症和凋亡标志物，但并未进行蛋白水平的验证（如通过Western blot或免疫组化方法）。此外，Y迷宫测试中未包括自发交替百分比的评估，这是一个更敏感的指标，用于衡量工作记忆功能。最后，尽管AVN-C表现出积极的保护效果，但其具体作用机制仍需进一步研究，以明确其在分子和细胞水平上的详细作用路径。

综上所述，本研究揭示了顺铂诱导的认知障碍与海马体中炎症因子和凋亡标志物水平的升高密切相关。AVN-C的补充显著减轻了这些影响，表现为行为测试中的认知功能改善、空间学习和工作记忆的提升，以及神经炎症和凋亡信号的减弱。组织病理学分析也支持了AVN-C对海马体的结构保护作用。这些发现为开发基于燕麦的新型神经保护策略提供了理论依据，并为未来对化疗相关认知障碍的深入研究奠定了基础。尽管研究仍存在一定的局限性，但其初步结果表明，AVN-C在治疗化疗引起的神经毒性和认知障碍方面具有广阔的前景。