在高维分子数据中识别序数关系和不同的亚序结构

《Frontiers in Bioinformatics》：Identification of ordinal relations and alternative suborders within high-dimensional molecular data

本研究提出了一种结合定向阈值分类器（DTCs）和序数分类器级联（OCCs）的方法，用于从高维异质生物数据中检测序数结构和子序，有效揭示了疾病进展中的并行路径。该方法通过投影数据到一维空间并分析阈值关系，成功识别了果蝇发育、胰腺癌等真实数据中的序数结构和子序，为理解复杂疾病进展提供了新工具。

　　在现代生物学和医学研究中，许多系统呈现出有序的类别关系，这种关系通常表现为阶段性的进展，例如“早期”、“中期”和“晚期”的演变过程。这些有序结构在临床实践中具有重要的意义，尤其是在疾病诊断和治疗方案制定方面。例如，肿瘤分期可以帮助制定早期检测策略和针对性的治疗方案，从而改善患者的预后。然而，将有序分类应用于生物医学数据时，仍然面临诸多挑战。这些数据通常具有高维度、高度异质性，并且可能同时反映多个分支的进化过程，这使得识别这些有序的子路径变得复杂。一些关键因素，如肿瘤内部的多样性、异步进展以及特定环境下的信号活动，可能会影响对这些有序路径的识别。

为了应对这些挑战，我们提出了一种新的框架，用于在分子数据中揭示有序关系。具体来说，引入了有向阈值分类器作为有序分类器级联的基本学习器，使我们能够检测分子状态之间的完全和部分顺序。这种方法的核心在于将高维数据投影到单一维度，同时降低复杂性。通过这一过程，可以保留数据中的有序结构，并且利用阈值的特征预测子顺序之间的潜在替代路径。该方法特别适用于那些有序结构可能不完全定义的场景，从而提供更加细致和灵活的分类决策。

在生物学和医学领域，有序分类方法已经被广泛应用，用于评估疼痛强度、检测疾病演变等。然而，传统的有序分类方法通常假设一个固定的类别顺序，可能无法捕捉到类别之间的最佳有序相关性。相比之下，有序分类器级联（OCCs）将任务分解为一系列简化二分类问题。通过这种级联结构，每个分类器确定一个样本是否属于特定类别或更高的类别。这种结构不仅简化了每个阶段的分类问题，还允许探索潜在的类别序列。在此基础上，CASCADES算法进一步提高了效率，通过探索性筛选候选顺序来减少搜索空间，从而降低计算复杂度。此外，二分类器在级联中被训练以区分当前类别与其后续类别，使得这些分类器可以被存储和复用，从而减少运行时间和避免重复计算。

在处理这些数据时，选择合适的分类器和参数对于模型性能至关重要。通过分析不同类别的数据，我们能够识别出可能存在的有序结构。例如，在处理肿瘤数据时，我们发现某些阶段的肿瘤可能呈现出非线性的进展，导致类别之间的部分顺序。这表明，肿瘤的发展可能通过多个平行的路径进行，而不是单一的线性演变。因此，识别这些替代路径对于理解疾病的复杂性和制定个性化的治疗策略具有重要意义。

在实际应用中，我们使用了多种数据集来验证所提出的方法。其中包括合成数据集、果蝇（*Drosophila melanogaster*）的发育数据集以及斑马鱼（*Danio rerio*）的发育数据集。此外，我们还分析了人类胰腺导管腺癌（PDAC）和小鼠胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）的数据。在这些数据集中，我们发现尽管某些数据集的类别之间可能存在非线性的进展，但通过我们的方法，仍然能够识别出潜在的有序结构和替代路径。这表明，该方法不仅适用于那些具有明确顺序的数据集，也适用于那些存在部分顺序或非线性发展的数据。

在对果蝇数据集的分析中，我们发现通过选择生物上距离较远的类别对进行初始的二分类，能够更有效地识别出类别之间的有序关系。这种方法可以更清晰地揭示类别之间的演变轨迹，而不仅仅是简单的线性顺序。在斑马鱼数据集中，我们的方法同样能够识别出不同阶段之间的有序关系，并且能够揭示出某些阶段之间的替代路径。在胰腺癌数据集中，我们发现，尽管肿瘤的发展通常被认为是线性的，但在实际中，由于肿瘤内部的异质性，这种线性可能并不完全适用，因此需要识别替代路径以更好地理解肿瘤的演变过程。

此外，我们还发现，通过选择不同的类别对进行数据投影，可以揭示出不同的有序结构。例如，在果蝇数据集中，使用（胚胎，成年）这对类别进行投影，能够识别出一个完整的有序结构，而在使用（蛹，成年）这对类别时，得到的有序结构则较为复杂，呈现出部分顺序。这表明，选择合适的类别对对于揭示数据中的有序结构至关重要。

通过分析这些数据集，我们验证了所提出的方法在不同应用场景下的有效性。无论是合成数据还是真实生物学数据，该方法都能够识别出潜在的有序结构和替代路径。这一发现不仅支持了我们所提出的方法的可行性，也表明了在处理复杂生物医学数据时，识别替代路径的重要性。这些替代路径可能揭示出疾病的非线性发展，从而为临床决策提供更多的依据。

在进一步的研究中，我们可以探索更多的技术改进，例如引入其他有序分类度量方法，如加权κ值或肯德尔τ值，以增强模型的性能。此外，我们还可以将该方法应用于更大的数据集，以验证其在实际临床中的应用效果。总的来说，这一方法为我们提供了一种新的视角，用于揭示生物医学数据中的有序结构和替代路径，为疾病研究和临床应用带来了新的可能性。