综述：中医药整体调控策略：通过调节小胶质细胞驱动的神经炎症来缓解阿尔茨海默病

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Traditional Chinese medicine’s holistic approach: regulating microglia-driven neuroinflammation for the resolution of Alzheimer’s disease

本文系统综述了阿尔茨海默病(AD)中小胶质细胞(MG)介导的神经炎症的核心作用及其中医药(TCM)调控策略。文章指出，MG的M1/M2表型失衡是驱动AD神经炎症的关键，涉及NLRP3、RAGE、P2X7R、TREM2等关键靶点及NF-κB等信号通路。中医药凭借其多成分（如生物碱、皂苷、黄酮等）、多靶点、整体调节的优势，通过抑制M1型极化、促进M2型转化、调节相关受体表达等方式，在干预AD神经炎症方面展现出独特潜力，为AD治疗提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍、运动异常和记忆障碍为特征的进行性神经退行性疾病，其发病率持续居高不下。AD的关键病理特征包括淀粉样β蛋白(Aβ)的细胞外沉积、神经原纤维缠结(NFTs)的积累以及神经炎症。小胶质细胞(MG)作为中枢神经系统(CNS)中的主要免疫细胞，其表型转化失衡可能诱导神经炎症并导致神经系统疾病，在AD的发生和发展中扮演核心角色。

小胶质细胞的表型与转化

MG作为多潜能细胞，分为“静息态MG”(M0)和“活化态MG”，后者又分为M1促炎表型和M2抗炎表型。M2型MG可进一步分为M2a、M2b和M2c三种具有不同活化状态的亚型。MG的表型转化受相关信号转导和生长因子调控。在静息条件下，MG为M0表型。当脑组织受损时，MG根据不同的信号刺激被激活为M1或M2表型。

M1极化驱动神经炎症

M1是一种促炎表型：脂多糖(LPS)或水溶性二聚体细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)刺激M1型MG的形成，此过程也称为“经典激活”。研究表明，M1型MG可促进多种炎症因子释放，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和一氧化氮(NO)，诱导神经元损伤和氧化应激，加速疾病进展。

M2极化修复功能

M2是一种抗炎表型：白细胞介素-4(IL-4)促进M2表型的形成，也称为“替代激活”，具有多种免疫保护功能。它能产生抗炎因子和神经营养因子，如白细胞介素-10(IL-10)、脑源性神经营养因子(BDNF)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)，增强MG对Aβ的吞噬作用，抑制炎症，促进CNS组织修复和再生。在维持神经稳态过程中，初期M2型强于M1型，但在慢性炎症后期，M1型表达占主导，导致神经损伤。因此，调节MG M1/M2表型转化对于维持CNS稳态至关重要。

小胶质细胞极化调控与神经炎症的核心机制

神经功能障碍由MG介导的神经炎症触发，可能在AD的发病机制中起重要作用。调节MG介导的神经炎症的靶点可能是治疗AD神经炎症的有效策略。

经典信号通路

NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体：在AD中，Aβ作为刺激物激活NLRP3炎症小体。激活后，它激活caspase-1并释放促炎细胞因子IL-1β和IL-18。NLRP3炎症小体的激活与微管相关蛋白tau病理有关。

晚期糖基化终末产物受体(RAGE)：RAGE与Aβ病理有关，尤其是在Aβ从外周进入大脑的过程。RAGE也在MG上表达，其上调会导致线粒体损伤、氧化应激和线粒体自噬。

新兴调控节点

嘌呤能2X7受体(P2X7R)：是存在于MG表面的离子通道，被三磷酸腺苷(ATP)激活。在AD中，P2X7R过度表达，Aβ触发免疫细胞释放ATP，激活P2X7R，进而激活MG释放炎症细胞因子，引起神经炎症。

髓系细胞触发受体-2(TREM2)：是脑MG中特异性表达的跨膜蛋白受体，在激活免疫反应和神经炎症中起重要作用。Aβ激活TREM2信号，从而促进Aβ吞噬。TREM2在AD进展中扮演不同角色。

中医药调控的特点与优势

中医药将AD归类为“痴呆”、“健忘”，认为其病位在脑，与肾、心、肝、脾等脏腑密切相关，基本病机为本虚标实。

多靶点协同作用

中药活性成分：

生物碱：如苦参碱（来源于苦参）可降低AD小鼠MG的活化，减少海马组织中活性氧(ROS)、TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平。

皂苷：如人参皂苷Rg1可通过调节MG激活介导的细胞因子，发挥神经保护和改善认知作用；黄芪甲苷可通过MEK5/ERK5信号通路抑制MG活性。

黄酮：如淫羊藿苷可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路诱导M1向M2极化；大豆异黄酮可抑制MG活化及可溶性促炎因子的产生和释放；黄芩苷治疗可减弱MG和星形胶质细胞(AST)的活化。

酚类：如姜黄素可能通过靶向TREM2-Toll样受体4(TLR4)介导的NF-κB信号通路发挥作用；白藜芦醇可抑制MG中的NF-κB信号通路。

萜类：如地黄中的梓醇可抑制TLR4和髓样分化初级反应蛋白88(MyD88)的蛋白表达；丹参酮I可抑制NF-κB信号通路；栀子中的京尼平苷可抑制RAGE介导的RAGE-细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)-NF-κB信号通路。

苯丙素：如石菖蒲中的β-细辛醚可通过NF-κB信号通路和c-Jun N-末端激酶(JNK)信号通路发挥抗炎作用。

胡萝卜素：如藏红花中的藏花素可抑制NLRP3和NF-κB信号通路。

中药复方：

中药复方具有多成分、多靶点、多途径、多系统、多环节的治疗特点。

黑逍遥散：可通过控制Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路调节AD大鼠海马的炎症反应。

脑灵汤：可调节大脑中炎症因子的表达，抑制大鼠模型海马中MG的表达。

芍药甘草汤：可下调NLRP1和NLRP3的表达。

黄连解毒汤：可通过调节热休克蛋白70(HSP70)介导的神经保护机制，抑制AST和MG的活化。

补肾益髓胶囊：其机制可能与下调微核糖核酸-124(miR-124)表达、上调微核糖核酸-155(miR-155)表达、促进M2型细胞极化有关。

八子补肾胶囊(BZBS)：具有抗衰老作用，可通过抑制细胞衰老和MG活化改善认知功能障碍。

补肾益智抗衰方：可能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，抑制脑MG活化，促进M1型MG向M2型转化。

小柴胡汤：可能通过抑制Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK2/STAT3)通路的磷酸化来抑制MG极化。

当归芍药散：可通过调节TLR4/MyD88/NF-κB信号通路抑制MG活化。

调心方和开心散：可抑制MG活化，降低脑组织中NF-κB、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症细胞因子的表达。

整体调控优势

中医药在调节MG极化方面展现出系统生物学特征，其多组分协同、动态适应性和整体调控在AD的防治中显示出独特优势。中医药可通过多组分、多靶点、多通路的协同网络调节MG极化。中药复方复杂的药理机制可产生靶点互补和信号通路协同，实现MG代谢重编程。中医药具有动态调节特性，使其能够适应AD病理阶段、脑区异质性和节律同步性。中医药通过多器官协调和多维调节改善神经炎症微环境，建立了以“MG调节神经炎症”为核心的调控系统，多维度的调节AD神经炎症。

结论与展望

AD严重威胁人类健康，目前缺乏有效的临床治疗方法，凸显了加强药物研发研究的紧迫性。在AD进展中，MG被激活释放细胞因子和ROS，加剧神经元损伤，损害突触功能，导致认知能力下降。激活的MG还会引发神经元凋亡和死亡，加重AD患者的认知障碍。经典信号通路和新兴调控节点如P2X7R、TREM2、NLRP3和RAGE参与MG活化，驱动神经炎症并加重AD。因此，MG介导的神经炎症在AD发病机制中起关键作用。中医药通过抑制MG活化、促进M2表型、调节受体表达等多种途径和靶点，在治疗AD方面显示出潜力，可减少神经炎症、保护神经元、改善认知缺陷。中医药丰富的临床经验、多样的治疗方法、副作用小和整体观念使其成为AD治疗的有希望的选择。

然而，AD复杂的发病机制和中医药复杂的作用机制给靶向药物开发和疗效标准建立带来了挑战。未来研究应侧重于阐明MG在神经炎症和神经元损伤中的作用及其与其他细胞类型的相互作用。开发调节MG活化关键分子和通路的靶向药物，可能为AD提供新的治疗策略。尽管中医药在调节小胶质细胞治疗AD方面显示出巨大潜力，但其临床应用的安全性仍然是一个不可避免的关键问题，也是成功转化必须克服的障碍。需要推进中医药在AD治疗中的研究，加强临床研究，建立明确的疗效评估并积累大规模临床数据。将中医药与现代医学相结合可能产生协同治疗模式，将循证和整体方法与现代诊断和靶向治疗相结合，为AD患者提供更有效的选择。