在转移性乳腺癌中实现精准肿瘤学治疗：全面基因组分析的临床意义——CATCH项目的经验

《International Journal of Cancer》：Delivering precision oncology in metastatic breast cancer: Clinical impact of comprehensive genomic profiling—The CATCH experience

CATCH是一项前瞻性精准肿瘤学登记试验，通过全基因组/外显子组及RNA测序检测mBC患者的生物标志物。结果显示，44.4%的患者在分子肿瘤委员会（MTB）推荐下实施精准治疗，疾病控制率（DCR）达58.6%，客观缓解率（ORR）27.0%，其中32.8%患者无进展生存期（PFS）显著延长。研究证实多组学整合可提升临床决策精准度。

　　CATCH是一项旨在通过全基因组/全外显子组和RNA测序，为所有亚型的转移性乳腺癌（mBC）患者提供可操作生物标志物检测的前瞻性精准肿瘤学注册试验。该研究回顾了从2017年6月至2021年10月在海德堡国家肿瘤疾病中心（NCT）连续招募的前558名患者。主要研究指标包括分子肿瘤委员会（MTB）推荐治疗的实施率、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）以及无进展生存期（PFS）比例。在招募的患者中，有412名（占54.9%）被纳入MTB评估，其中183名（占44.4%）接受了MTB推荐的分子导向治疗。此外，基因表达和计算得出的综合生物标志物在某些患者中进一步拓展了治疗选择，达到了每两名患者中有一人受益的水平。在152名患者中评估了治疗效果，结果显示DCR为58.6%，ORR为27.0%。有32.8%的患者通过分子导向治疗实现了至少50%的PFS延长。值得注意的是，86.4%的MTB驱动的治疗实施属于非标签（off-label）应用。CATCH强调了全基因组/全外显子组与RNA测序结合在检测mBC临床相关生物标志物中的重要性。在真实世界环境中，基于组学的靶向治疗能够显著提高治疗实施率，并为三分之一的患者带来临床益处。

在精准医学领域，分子肿瘤委员会（MTB）扮演着关键角色，通过整合多种分子数据，为肿瘤患者提供个体化的治疗建议。传统的乳腺癌分型方法，如激素受体（HR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达检测，以及TNM分期，构成了坚实的临床基础。然而，这些方法在应对乳腺癌的复杂分子异质性方面仍存在局限。近年来，基于下一代测序（NGS）的分子分析方法在识别预测性生物标志物方面展现出巨大的潜力。例如，非干预性研究AURORA通过分析381例mBC患者的基因组数据，揭示了在转移性病变中富集的驱动基因突变。此外，随机对照试验SAFIR02-BREAST展示了基于基因组生物标志物的靶向治疗在HER2阴性mBC患者中的临床优势，显示出更长的无进展生存期。然而，尽管这些研究提供了重要的证据，但如何将这些精准医学方法应用于真实世界中的临床实践，仍然是一个亟待解决的问题。

CATCH平台结合了全基因组/全外显子组测序（WGS/WES）和RNA测序（RNA-Seq），以识别与乳腺癌亚型无关、治疗类型无关和治疗阶段无关的可操作生物标志物。该平台不仅致力于建立一个基于NGS的前瞻性诊断平台，还希望通过与医疗实践的协同进化，推动新的治疗方案的实施。研究显示，尽管部分治疗方案符合临床标准，但大多数MTB推荐的治疗仍属于非标签应用。这种现象可能与当前药物审批机制和医疗实践中的限制有关，但也反映出精准医学在实际应用中的潜力。通过分析患者的分子数据，MTB能够推荐更广泛的治疗方案，包括单药和联合用药，这在很大程度上扩展了可选择的治疗手段。

在实际操作中，CATCH采用了严格的患者筛选标准，确保了研究的严谨性。所有患者必须具有良好的身体状况（ECOG评分0或1）和至少3个月的预期生存期。此外，患者需要至少有一个可通过活检获取的转移性或不可切除的局部肿瘤部位。在MTB讨论过程中，患者通常会接受标准治疗，直到因疾病进展或不可耐受的毒性而需要更换治疗方案。一旦标准治疗停止，MTB将评估是否可以实施推荐的分子导向治疗，以替代下一标准治疗线。这种设计不仅反映了精准医学在实际治疗决策中的作用，也展示了在真实世界环境中，如何通过分子分析为患者提供个性化的治疗方案。

研究结果显示，通过MTB推荐的治疗，患者的疾病控制率和客观缓解率均有所提升。其中，有32.8%的患者通过分子导向治疗实现了PFS的显著延长，显示出精准医学在改善患者预后方面的潜力。此外，有16.7%的患者携带了已知的遗传性癌症易感基因突变，这些突变通常与遗传咨询相关。这些发现与CATCH初期阶段的数据一致，进一步支持了全面分子分析在精准医学中的价值。

尽管CATCH在精准医学的实施率上取得了显著成果，但如何将这些成果转化为实际的临床应用，仍然是一个挑战。一方面，许多创新药物尚未获得监管批准，导致精准医学治疗方案的实施受限。另一方面，法律和经济因素也限制了非标签药物的使用。因此，推动更多基于分子分析的临床试验是解决这一问题的关键。例如，CATCH平台的使用为后续多臂干预性试验COGNITION-GUIDE提供了可能的患者招募路径，这些试验基于分子分型对早期乳腺癌患者进行精准治疗。

CATCH的研究结果表明，精准医学在转移性乳腺癌的治疗中具有重要的应用前景。通过全面的分子分析，不仅能够识别更多具有预测价值的生物标志物，还能为患者提供更个性化的治疗选择。然而，要实现精准医学的广泛应用，还需要进一步的临床研究和政策支持。这包括推动更多基于分子数据的临床试验，提高分子测试的可及性，并优化治疗方案的实施流程。此外，精准医学在真实世界中的应用还需要考虑不同医疗体系之间的差异，以确保其在不同地区的可行性和有效性。

从更广泛的角度来看，CATCH的研究成果为精准医学在其他实体瘤中的应用提供了参考。例如，TOP-GEAR和MASTER研究也显示了基于分子数据的治疗在改善患者预后方面的潜力。然而，这些研究的实施率和效果仍受到多种因素的限制，包括药物审批、治疗成本和患者筛选标准等。因此，未来的研究需要进一步探索如何优化精准医学的实施流程，以提高其在临床实践中的应用效率和效果。

在临床实践中，精准医学的应用不仅依赖于分子数据的获取，还涉及对这些数据的解读和整合。例如，CATCH平台不仅关注单基因突变，还结合了基因表达、突变特征和复合生物标志物的分析。这些复合生物标志物，如同源重组缺陷（HRD）评分、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI），为治疗方案的推荐提供了更全面的依据。此外，RNA测序的应用使得治疗方案的选择更加灵活，能够针对特定的基因表达模式进行调整。

总体而言，CATCH的研究为精准医学在转移性乳腺癌中的应用提供了重要的证据支持。通过全面的分子分析，不仅提高了治疗方案的实施率，还为患者带来了显著的临床益处。然而，要实现精准医学的全面推广，还需要克服诸多挑战，包括药物审批、治疗成本、患者筛选标准和医疗体系的适应性等。未来的研究和实践应致力于解决这些问题，以推动精准医学在更广泛的临床场景中的应用。