《谱系特征的描绘：一大组染色质疾病的临床与遗传学特征分析——来自三级医疗中心的30年经验》

《Clinical Genetics》：Portrait of a Spectrum: Clinical and Genetic Characterization of a Large Cohort of Chromatinopathies—30?Years' Experience From a Third Level Center

染色体病（CPs）临床特征及诊断策略研究。回顾性分析239例确诊CPs患者的临床数据，发现全基因组测序（NGS）诊断率最高（73%），生长缺陷普遍（SS患者体重、身高百分位显著偏高），神经认知障碍多样（IQ中位数68，SS患者平均85）。早期诊断依赖靶向基因测序，但需注意出生日期与诊断时间的强相关性。建议建立多学科诊疗中心并推广全基因组分析以优化诊断效率。

　　本文探讨了染色体病（Chromatinopathies, CPs）这一类罕见遗传疾病，并通过一项回顾性研究对239名确诊患者的临床特征进行了分析。CPs是一组影响表观遗传调控机制的遗传性疾病，它们的表型表现复杂且高度重叠，通常包括神经认知功能障碍、生长缺陷以及特征性的面部特征。尽管每种CPs的发病率较低，但其整体发病率已接近神经发育障碍的10%，并且随着诊断技术的进步和研究的深入，CPs的种类正以前所未有的速度增长。由于这些疾病的罕见性和复杂性，准确诊断和管理面临巨大挑战。本文通过分析大量患者的临床数据，揭示了CPs的诊断过程、生长曲线、神经和临床特征，并强调了广义的基因组分析在早期诊断中的关键作用。

研究回顾了从1993年1月到2025年1月期间在米兰大学附属医院儿科遗传门诊就诊的266名患者。其中，239名患者的CPs诊断得到了分子学确认。这些患者涉及34种不同的CPs，其中五名患者被诊断为Sotos综合征，一名患者则因基因剪接变异被归为CHD7相关疾病。主要的三类CPs包括Sotos综合征（SS）共64名，Rubinstein-Taybi综合征（RSTS）共59名，以及Kleefstra综合征（KLEEFS）共36名。研究中还分析了这些患者的平均诊断年龄，发现SS患者的平均诊断年龄较早，为1岁6个月，而PRMT7相关的患者则被诊断为最晚，年龄达到23.6岁。

通过统计分析，研究发现SS、RSTS和KLEEFS三组患者的诊断年龄之间没有显著差异。然而，研究指出出生日期是唯一与诊断延迟显著相关的因素，这表明在诊断过程中，患者的出生时间可能对临床识别具有重要影响。此外，研究还显示，大多数CPs患者的诊断依赖于目标基因测序或下一代测序（NGS），而阵列比较基因组杂交（a-CGH）和多重连接探针扩增（MLPA）等技术的使用比例也较高。这些技术在识别CPs中的应用为早期诊断提供了新的可能，同时也揭示了传统诊断方法的局限性。

在生长参数方面，研究收集了不同CPs患者出生时的体重、身长和头围数据，并将其转换为百分位数。结果显示，SS患者的生长参数普遍高于平均水平，而KLEEFS患者则倾向于小头症。RSTS患者的身高和头围低于体重，表明其生长模式具有一定的独特性。此外，研究还绘制了患者在不同阶段的生长曲线，发现这些疾病通常缺乏明显的青春期生长加速现象，这为理解CPs的生长特征提供了新的视角。

神经认知功能障碍是CPs患者中最常见的临床表现之一，研究发现大多数患者患有中度智力障碍（ID），平均智商（IQ）为68，表明其智力水平处于轻度障碍范围。SS患者的IQ平均值较高，为85，而KLEEFS患者的IQ平均值较低，仅为47.9。这表明不同的CPs可能对智力发展产生不同的影响。同时，研究还发现IQ与出生日期存在显著关联，这提示早期干预可能对改善患者的自然病程具有重要意义。然而，研究也指出，神经认知障碍的程度在CPs中并不总是可以预测，其表现可能受到多种因素的影响，如脑部异常、自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫等。

除了神经认知功能障碍，研究还记录了CPs患者中其他常见临床特征，如肌张力低下（hypotonia）、视觉和听觉障碍、心脏异常、泌尿生殖系统异常、反复感染以及脊柱畸形等。其中，超过一半的患者表现出肌张力低下，这可能是CPs的一个显著标志。视觉和听觉障碍的发病率也较高，分别达到33.9%和23.3%。心脏异常和泌尿生殖系统异常在CPs患者中尤为常见，分别占54.8%和41%。此外，反复感染的发生率约为35.2%，这进一步强调了CPs患者需要综合性的医疗照护。

研究还分析了患者的面部特征，发现这些特征在不同CPs中具有一定的特异性。例如，RSTS患者表现出独特的面部形态，如低垂的发际线、深陷的眼窝和宽大的鼻根等。KLEEFS患者则以小头症和特定的面部结构为特点，而SS患者则以头围较大和特定的面部轮廓为特征。这些面部特征不仅有助于疾病的诊断，还可能为遗传咨询和临床管理提供重要的信息。

此外，研究还强调了多学科团队在CPs诊断和管理中的关键作用。由于CPs的复杂性和多样性，单一学科的诊断方法可能无法全面覆盖所有临床表现。因此，建立专门的门诊诊所和多学科团队对于这些罕见疾病的诊断和治疗至关重要。这不仅能提高诊断的准确性，还能为患者制定个性化的治疗方案，改善其生活质量。

研究的局限性在于，由于是回顾性研究，可能受到样本选择偏差的影响，特别是在与特定家庭协会的合作中。此外，研究时间跨度较长，导致不同阶段的诊断方法和报告标准存在差异。尽管如此，研究的样本量较大，且数据详尽，为CPs的诊断和管理提供了有价值的参考。

综上所述，CPs是一组具有广泛临床表现和复杂遗传基础的罕见疾病。它们的诊断和管理需要多学科团队的协作，并依赖于先进的基因组分析技术。通过提高对这些疾病的了解，建立专门的诊断和治疗平台，可以为患者提供更有效的医疗支持，从而改善其长期预后。未来的研究应进一步探索CPs的遗传机制，优化诊断流程，并加强遗传咨询，以应对这一日益增长的疾病群体所带来的挑战。