血液净化对患有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的儿童早期治疗反应的影响

《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：Effect of Blood Purification on Early Response in Children With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

本研究回顾性分析2012-2022年102例儿童HLH患者的治疗反应和生存率，比较不同治疗方案（HLH-94/04、BP单用、联合治疗等）的效果。结果显示，联合治疗在MODS患者中生存率最高（37.5%），而BP单用生存率最低（15.4%）。Cox回归分析表明，CR在4周、CNS受累及LDH升高是生存的独立预测因子。中介分析显示CR对生存的贡献率在联合治疗组高达79.88%，提示BP联合标准治疗可能改善生存，尤其在MODS或早期无应答患者中。

　　血清蛋白（如白蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、胆红素等）和免疫相关指标（如可溶性CD25、自然杀伤细胞功能）的检测是评估血液净化（BP）治疗对儿童噬血细胞性组织细胞增生症（HLH）早期疗效及整体生存率的重要手段。然而，尽管BP技术在某些情况下显示出一定的潜力，如清除炎症介质和毒素、提供多器官支持等，其在HLH治疗中的应用仍存在局限性。本研究通过回顾性分析2012年至2022年间在南方医科大学珠江医院接受治疗的102例HLH患儿，探讨了不同治疗方案对患者预后的影响，并着重分析了在多器官功能障碍综合征（MODS）和早期部分/无反应（PR/NR）患者中的疗效差异。

### 研究背景与目的

HLH是一种由过度免疫反应引发的严重疾病，主要特征包括免疫细胞的异常激活和细胞因子风暴，这些病理变化可导致多器官功能障碍，严重威胁生命安全。目前，HLH-94和HLH-04是两种广泛采用的治疗方案，它们通过多药联合治疗抑制炎症反应，但部分患者对这些方案反应不佳，最终导致死亡。因此，研究者们开始探索血液净化疗法作为辅助治疗的可能性。

BP疗法，如血浆置换和连续性肾脏替代治疗（CRRT），已被证明在某些情况下能够有效清除炎症因子，为患者提供多器官支持。然而，现有临床证据表明，BP在HLH治疗中的作用尚未明确，多依赖于对脓毒症和MODS的间接研究结果。因此，本研究旨在评估BP在HLH治疗中的作用，特别是其对早期治疗反应和整体生存率的影响，同时分析BP与HLH-94/04联合治疗是否能改善特定高危患者的预后。

### 患者与方法

本研究回顾性分析了102名HLH患儿的治疗数据，其中5名患者为原发性HLH，其余为继发性。治疗方案包括HLH-94、HLH-04、BP单用、BP联合HLH-94/04以及其他治疗方式。研究团队收集了患者的年龄、性别、家族史、发热持续时间、肝脾肿大、淋巴结肿大、实验室参数、治疗方式及预后等信息。对于某些实验室参数（如可溶性CD25、自然杀伤细胞活性），由于医疗保险限制，部分患者的数据不完整。

MODS被定义为影响两个或以上器官系统的潜在可逆性生理紊乱，通常发生在危及生命的生理刺激之后。研究特别关注了MODS患者及在4周时出现部分或无反应的患者，因为他们属于高风险群体，预后较差。此外，研究还采用了因果中介分析，以评估在4周时达到完全缓解（CR）是否在BP相关治疗与生存率之间起到中介作用，并识别出关键的临床和预后因素。

### 研究结果

研究结果显示，不同治疗方案对HLH患儿的生存率存在显著差异。接受HLH-94或HLH-04治疗的患者生存率分别为76.6%和81.3%，显著高于接受其他治疗的患者（47.6%）以及BP单用（15.4%）或BP联合HLH-94/04（23.4%）的患者。在MODS患者中，接受HLH-94/04治疗的患者生存率为37.5%，而BP单用的患者仅为8.3%，BP联合HLH-94/04的患者为30.8%。这表明，对于MODS患者，HLH-94/04治疗具有更优的预后效果，而BP单用的疗效有限。

在4周时达到CR的患者生存率明显优于未达到CR的患者。研究发现，CR是预测整体生存率（OS）的关键指标，且其对生存率的贡献比例较高。具体而言，在BP联合HLH-94/04治疗组中，CR对OS的贡献率为79.88%，而在BP单用组中，这一比例为33.28%。这说明，虽然BP在某些情况下能够改善患者预后，但其疗效在很大程度上依赖于是否能够实现CR。

### 疾病机制与治疗策略

HLH的核心机制是免疫系统的异常激活，这导致了过度的炎症反应和细胞因子释放，最终引发多器官功能障碍。BP疗法通过清除循环中的炎症因子和毒素，可能在一定程度上缓解这种病理状态。然而，研究指出，BP单用的疗效有限，尤其是在MODS患者和早期反应不佳的患者中。这可能与BP技术本身的局限性有关，例如血浆置换和CRRT对细胞因子的清除效率较低，无法完全控制免疫系统的过度激活。

此外，研究还发现，BP联合HLH-94/04治疗可能在某些情况下带来更显著的生存改善，尤其是在MODS患者和早期反应不佳的患者中。这种联合治疗模式似乎能够通过协同作用，更好地控制炎症反应并促进器官功能的恢复。因此，BP应被视为HLH治疗的辅助手段，而非替代方案。

### 早期治疗反应的临床意义

研究强调了早期治疗反应（尤其是4周时的CR）在HLH预后评估中的重要性。CR不仅是一个治疗成功的标志，而且是预测长期生存率的关键指标。这一发现与既往研究一致，表明早期治疗反应对患者预后具有显著影响。因此，在临床实践中，应加强对早期治疗反应的监测，并根据反应情况调整治疗方案，例如在反应不佳的情况下，考虑增加治疗强度或进行造血干细胞移植（HSCT）。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的临床数据，但仍存在一定的局限性。例如，由于数据的回顾性性质，可能存在信息缺失或偏差。此外，BP的具体实施方式（如血浆置换与CRRT的组合）以及患者的个体差异，也可能影响治疗效果。因此，未来的研究需要进一步探讨BP的最佳应用时机、安全性以及与标准治疗的协同效应，以优化治疗策略。

综上所述，HLH-94/04仍然是儿童HLH治疗的基石，而BP在特定情况下可能作为辅助治疗手段。对于MODS患者或早期反应不佳的患者，BP联合HLH-94/04治疗可能带来更好的预后。然而，BP单用的疗效有限，因此在临床实践中应谨慎使用。早期治疗反应，尤其是4周时的CR，是预测生存率的重要指标，应作为治疗决策的重要参考。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索BP的最佳应用方式，以提高HLH患者的生存率和生活质量。