从球磨到热熔挤出：氢氯噻嗪-烟酰胺共晶的机械化学合成工艺优化与定量产率分析

《International Journal of Pharmaceutics》：Mechanochemical synthesis of hydrochlorothiazide-nicotinamide cocrystal: from batch-based ball-milling to scale-up ready hot melt extrusion

本研究针对传统药物共晶制备方法存在的溶剂污染、批次生产低效及放大困难等问题，聚焦于磺胺类药物氢氯噻嗪(HCTZ)，创新性地采用热熔挤出(HME)这一连续化、无溶剂的机械化学合成策略。通过系统优化挤出温度、螺杆构型与转速等关键参数，成功实现了HCTZ-烟酰胺(NAM)共晶的高效制备，并首次建立了基于PXRD特征峰(26.5° 2θ)的定量产率分析方法。该研究不仅证实了强剪切混合元件对共晶形成的决定性作用，更为磺胺类药物绿色连续化生产提供了工艺优化新思路。

　　

在药物研发领域，如何改善难溶性药物的生物利用度一直是科学家们面临的重大挑战。药物共晶（pharmaceutical cocrystals）技术作为一种新兴的固体形态调控策略，通过活性药物成分（API）与共形成物（coformer）在分子水平上的有序组装，能够有效改善药物的溶解度、溶出速率、机械性能等关键性质。然而，传统共晶制备方法严重依赖有机溶剂，不仅对环境不友好，还存在批次间质量波动大、放大生产困难等瓶颈问题。

特别是对于含有磺胺（sulphonamide）基团的药物分子，如降压药氢氯噻嗪（HCTZ），其共晶研究相对滞后。这主要是由于磺胺基团结构复杂，难以形成稳定的超分子合成子（supramolecular synthons）。剑桥结构数据库（CSD）的统计显示，磺胺功能基团形成共晶的倾向性仅为1.63%，远低于羧酸等常见官能团。这种热力学上的不利因素，使得传统的溶液法共晶制备面临巨大挑战。

面对这些难题，贝尔法斯特女王大学药学院的研究团队将目光投向了机械化学（mechanochemistry）合成新路径。在《International Journal of Pharmaceutics》上发表的最新研究中，他们成功将热熔挤出（Hot Melt Extrusion, HME）技术应用于氢氯噻嗪-烟酰胺（HCTZ-NAM）共晶的连续化制备，并建立了可靠的定量产率分析方法，为磺胺类药物的绿色制药提供了新方案。

研究人员主要采用了四种关键技术方法：通过溶剂蒸发法和液助研磨（LAG）制备参考共晶；利用热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）表征热学性质；采用粉末X射线衍射（PXRD）进行晶型鉴定并建立定量校准曲线；通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）分析分子间相互作用；使用实验室级同向双螺杆挤出机进行热熔挤出工艺优化。

3.1. 共晶组分的固态表征

热分析显示HCTZ、NAM及其1:1共晶的熔点分别为274.7°C、131.9°C和174.2°C。PXRD证实液助研磨5分钟即可实现完全共晶转化，而干法研磨需40分钟以上。FT-IR分析揭示了共晶中磺胺基团氢键网络的重排，证实了zwitterionic结构的形成。

3.1.4. 共晶合成 via HME

研究发现螺杆构型对产率影响显著：全输送螺杆在室温下几乎不产生共晶（<2.3%），而加入5个捏合区的螺杆在同等条件下产率达79.1%。温度升至140°C（TP3）并结合高剪切螺杆时，产率最高可达95.6%。相比之下，螺杆转速（10-100 rpm）的影响相对较小。

4. 讨论

本研究通过定量分析揭示了HME过程中温度与机械能输入的协同效应。捏合元件诱导的固相无定形化可能是促进共晶形成的关键机制。建立的单特征峰PXRD定量法（LoQ=1.2% w/w）为连续化生产的质量控制提供了简便工具。

该研究的意义在于：首次系统阐明了HME工艺参数对磺胺类药物共晶形成动力学的影响规律，证明了强剪切混合在室温下的决定性作用，为难以通过溶液法制备的共晶体系提供了新合成策略。所开发的定量分析方法有望应用于在线过程监控，推动制药工业向绿色、连续化生产模式转型。