基于双向给药系统优化功能性鼻内镜术后窦口鼻道复合体靶向给药的计算流体动力学研究

《International Journal of Pharmaceutics》：Optimizing topical delivery to the ostiomeatal complex after functional endoscopic sinus surgery using a bidirectional delivery method

本研究针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）术后药物难以靶向递送至后鼻腔（特别是窦口鼻道复合体OMC）的临床难题，通过计算流体动力学（CFD）模拟结合3D打印鼻腔模型实验，系统分析了双向给药系统（BDS）中鼻塞插入角度、壁厚和呼气流量对药物沉积的影响。研究发现侧向调整鼻塞角度可显著提升OMC区域药物沉积，为优化鼻腔给药系统设计提供了重要理论依据和实践指导。

　　

对于慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者来说，功能性鼻内镜手术（FESS）术后复发率高一直是个棘手的临床难题。究其根源，并非手术效果不佳，而是术后药物难以有效抵达"病灶重灾区"--位于鼻腔后部的窦口鼻道复合体（OMC）。这个狭窄而复杂的解剖区域如同鼻腔的"交通枢纽"，控制着多个鼻窦的引流，也是炎症最容易残留和复发的部位。

传统的鼻腔给药方式如喷雾剂，大部分药物沉积在鼻腔前部，难以深入OMC区域。即使增大药量，也往往是"药不对症"，既增加了副作用风险，又无法有效控制病情。这种"给药最后一公里"的难题，严重制约了CRSwNP的术后治疗效果。

面对这一挑战，双向给药系统（BDS）应运而生。这种创新给药方式巧妙利用患者呼气气流，将药物从一侧鼻孔送入，经鼻咽部转向对侧鼻孔排出，形成独特的"U形"给药路径。理论上，这种方法能够更好地覆盖鼻腔后部区域。然而，BDS在实际应用中的表现很大程度上取决于设备的设计参数和使用方法，哪些因素会影响给药效果？如何优化这些参数实现精准给药？这些问题亟待解答。

近日发表在《International Journal of Pharmaceutics》上的一项研究，首次系统揭示了BDS在鼻窦给药中的优化策略。西安交通大学第二附属医院的研究团队通过计算流体动力学（CFD）模拟结合3D打印鼻腔模型实验，深入探讨了鼻塞插入角度、壁厚和呼气流量等关键参数对药物靶向递送的影响，为优化鼻腔给药系统提供了重要理论依据。

研究人员采用了几项关键技术方法：基于5名CRSwNP患者术后CT数据构建了个性化鼻腔三维模型；通过高剂量CT扫描重建通用BDS设备几何结构；利用计算流体动力学模拟药物颗粒在鼻腔内的运动轨迹；采用3D打印技术制作鼻腔复制体进行体外实验验证；使用高效液相色谱法（HPLC）定量分析各区域药物沉积量。

模型验证

研究团队首先通过网格独立性分析确保了计算模型的可靠性，随后将模拟结果与体外实验数据进行对比验证。结果显示，数值模拟预测的鼻腔内总沉积剂量（90.62 mg）与实验测量值（82.19±4.82 mg）高度一致，差异仅为8.43 mg，验证了计算模型的准确性。尽管在局部沉积模式上存在细微差异，但整体趋势吻合良好。

气流模式分析

通过气流流线可视化分析，研究人员发现呼气过程中，气流进入鼻腔后因鼻阀狭窄而加速，斜向流过鼻甲区域后速度逐渐降低。由于术后鼻窦开口扩大，气流能够进入上颌窦、额窦和蝶窦等区域，这种"鼻窦通气"现象为药物进入鼻窦创造了条件。

颗粒沉积模式

研究团队系统分析了不同因素对药物沉积的影响：

鼻塞方向的影响：研究发现，侧向调整鼻塞角度（OD方向）对优化OMC靶向给药效果最为显著。与垂直方向的调整（OA、OB、OC）相比，OD方向能够将OMC区域的沉积效率提升至28.4±12.14%（11.0 μm颗粒），同时减少药物在鼻中隔的非靶向沉积。质量分布分析进一步证实，OD方向能够向OMC区域输送约15.02±3.21 mg/次的药量，而其他方向均低于0.7 mg。

鼻塞壁厚的影响：壁厚通过改变药物释放初速度影响沉积模式。较薄的壁厚（0.5 mm）在7.5-15.5 μm颗粒范围内获得最佳OMC沉积效率，而较厚壁厚（1.0-1.5 mm）则有利于较大颗粒（≥52.5 μm）的沉积。这表明壁厚设计需要与药物颗粒尺寸分布相匹配才能优化靶向递送效果。

呼气流量的影响：在15-45 L/min范围内，较高呼气流量可提升OMC区域药物沉积量，在45 L/min时达到1.3 mg，较15 L/min时提高约一倍。这种提升主要来自于较大颗粒（52.5-105 μm）沉积量的增加，而对沉积效率的影响相对有限。

相关性分析：Spearman相关性分析显示，插入角度与OMC沉积效率呈显著正相关（ρ=0.679，p<0.01），而呼气流量和壁厚的影响相对较弱，表明设备插入方向是影响靶向给药效果的主导因素。

研究结论与意义

该研究通过CFD模拟与实验验证相结合的方法，首次系统评估了BDS设备参数对鼻腔药物靶向递送的影响，建立了基于真实颗粒尺寸分布和个性化鼻腔模型的评价体系。研究结果表明，通过侧向调整鼻塞插入角度，可显著提升OMC区域的药物沉积，实现精准靶向给药。同时，设备壁厚和呼气流量的优化可以进一步调节药物沉积模式，但影响程度相对有限。

这项研究的创新之处在于首次考虑了鼻塞插入导致的鼻前庭变形这一现实因素，提高了模型的解剖准确性和预测可靠性。提出的以鼻阀为外部解剖标志指导OD方向定位的方法，为临床实践中实现精准给药提供了可行方案。

从临床转化角度看，该研究为优化鼻腔给药设备设计提供了重要理论指导，特别是针对CRSwNP等难治性鼻窦疾病的术后治疗。通过设备参数和使用方法的标准化，有望显著提高药物治疗效果，降低复发风险。此外，建立的研究框架和方法学也可推广至其他鼻腔给药系统的优化设计，具有广泛的临床应用前景。

未来研究可进一步考虑瞬态气流效应、颗粒湿热力学变化等复杂因素，并结合黏膜纤毛清除等生理过程，构建更加完善的鼻腔药物递送评价体系，推动精准医疗在耳鼻喉科领域的发展。