基于混合成型性模型预测药物粉末的压片性能翻转现象

《International Journal of Pharmaceutics》：Predicting tabletability flip in pharmaceutical powders via a mixture tabletability model

本研究针对药物固体制剂开发中存在的压片性能翻转现象（TFP），通过建立混合成型性模型，成功预测了不同系统中TFP的出现与否。研究团队通过分析活性药物成分（API）与辅料的相互作用机制，验证了模型在HPMC–DCPD和FA–Urea体系中的适用性，为早期制剂开发提供了关键诊断工具。该模型通过参数σmax和β精准反映材料结合强度与塑性对TFP的影响，推动药物质量源于设计（QbD）框架的实践应用。

　　

在药物片剂开发领域，确保片剂在生产至服用全过程中保持足够的机械强度始终是核心挑战。片剂的成型性（tabletability）通过拉伸强度（σ）与压缩压力（P）的关系曲线进行评估，而近年来备受关注的压片性能翻转现象（TFP）却给传统药物晶型选择策略带来了新视角：某种活性药物成分（API）的固体制剂在纯物质状态下成型性较差，但与特定辅料混合后反而表现出更优的压片性能。这一现象揭示了当前制剂开发中的关键瓶颈——尽管已有研究从结合面积（BA）与结合强度（BS）的相互作用机制出发阐释TFP（例如塑性辅料包裹硬质API增大BA，或高BS的硬质API在软辅料中凸显优势），但如何在早期研发阶段可靠预测TFP仍缺乏有效手段，严重制约了质量源于设计（QbD）理念的落地。

为突破此局限，明尼苏达大学的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表论文，首次系统评估了基于Vreeman-Sun（V-S）方程与幂律混合规则的模型预测TFP的可行性。该模型通过参数σ_max（理论最大拉伸强度）、α（起始成型压力）及β（粉末塑性）表征材料特性，并推导混合物成型性。研究者选取羟丙甲纤维素（HPMC）-磷酸氢钙二水合物（DCPD）与阿魏酸（FA）-尿素两套典型体系，通过制备不同配比的二元混合物，在标准条件下压片并测试机械性能，对比模型预测与实验数据。

关键技术方法

研究通过粉末混合与压片实验验证模型：采用湍流混合器制备API-辅料二元混合物，使用万能材料试验机进行压缩实验，测定片剂拉伸强度；运用V-S方程拟合单组分与混合物的成型性曲线，通过参数σ_max和β分析BA与BS的主导机制；比较模型预测值与实测值判断TFP出现条件。

材料特性分析

微晶纤维素（MCC）的成型性显著优于其他材料（图1）。单组分粉末的成型性参数显示（表1），α值跨材料差异微小，而σ_max（关联表观BS）与β（反映塑性）差异显著。HPMC和DCPD的σ_max相近但β值悬殊（HPMC塑性更高），FA与尿素的σ_max和β均存在明显差异，为TFP研究提供理想对比基础。

混合物的成型性行为

在HPMC-DCPD系统中，低HPMC含量（10%-30%）混合物中DCPD（低塑性）成型性反超纯HPMC，出现典型TFP；模型准确预测该现象（图2a），印证BA主导机制——软质MCC包裹硬质DCPD粒子增加BA。而FA-尿素系统中，尽管FA纯物质成型性差于尿素，但混合物曲线始终低于尿素（图2b），模型正确预测无TFP发生，因二者与MCC的BS差异主导行为。

粒子尺寸的影响

当组分粒子尺寸差异显著时（如粗颗粒DCPD与细粉MCC混合），模型预测出现偏差：实测成型性高于预测值，表明粗颗粒可能增强粒子间互锁效应，提示需深化粒子尺寸对BA形成机制的量化研究。

结论与意义

混合成型性模型成功诊断了TFP的存在与否，证实其可作为制剂开发的早期筛查工具。TFP发生取决于组分的相对σ_max与β值，其中辅料塑性是关键促进因素。研究首次将理论模型与多系统实验验证结合，为固体制剂设计提供了可量化预测框架，推动药物开发从经验导向迈向计算辅助的QbD范式。后续需重点优化粒子尺寸等工艺参数的模型整合，以提升预测普适性。