基于质量源于设计理念的伊马替尼自纳米乳递药系统开发及其在胶质母细胞瘤鼻脑治疗中的应用研究

《International Journal of Pharmaceutics》：QbD-enabled formulation development of imatinib using self-nanoemulsifying drug delivery system in nose-to-brain treatment of Glioblastoma

本文推荐一种新型伊马替尼(IMA)鼻脑递送系统。为克服胶质母细胞瘤(GBM)治疗中血脑屏障穿透难题，研究人员开发了基于质量源于设计(QbD)的IMA自纳米乳递药系统(SNEDDS)及其固体形式(S-IMA-SNEDDS)。研究显示该体系显著提升药物释放度(IMA-SNEDDS达64.49±3.77%)和脑部浓度(较Imatib?提高4.06倍)，并证实其优异跨鼻转运能力与抗增殖效果(IC50降至5.67μg/mL)，为GBM靶向治疗提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑部恶性肿瘤，长期以来困扰着医学界。这种肿瘤不仅预后极差，常规治疗手段如手术、放疗和化疗的效果也十分有限。更棘手的是，大脑特有的血脑屏障(BBB)像一道精密防线，将大多数化疗药物阻挡在外。伊马替尼(IMA)作为一种高效的酪氨酸激酶抑制剂，虽在白血病治疗中表现卓越，但其在GBM治疗中的应用却面临重重障碍：水溶性差(仅0.01mg/mL)、被P-糖蛋白(P-gp)等外排泵驱逐出脑组织，导致脑部药物浓度不足。面对这一困境，科学家们将目光投向了鼻脑递送这一创新途径——通过鼻腔给药让药物沿嗅神经通路直接入脑，巧妙规避血脑屏障。

在这一背景下，Sinhgad药学研究所的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表了一项突破性研究。他们采用质量源于设计(QbD)这一先进理念，成功构建了伊马替尼自纳米乳递药系统(IMA-SNEDDS)，并将其进一步固化为S-IMA-SNEDDS。这种双功能聚合物系统巧妙结合了液体SNEDDS的快速释放优势与固体形式的缓释特性，为GBM的靶向治疗开辟了新途径。

研究团队运用了几项关键技术：采用实验设计(DoE)中的Box-Behnken设计(BBD)进行配方优化；通过体外释放和离体透膜实验评估药物释放行为与透鼻能力；利用U86MG人胶质瘤细胞系进行细胞毒性测定(MTT法)；建立LC-MS/MS方法进行药代动力学分析；使用SD大鼠模型进行鼻脑递送效率评估。

【材料和方法】部分详细介绍了研究所需的化学品、细胞系和动物模型。IMA原料药由Cipla公司提供，主要辅料包括Triton X-100、PEG系列、维生素E及多种脂质成分。U86MG人胶质瘤细胞系用于体外评价，SD大鼠用于体内药代动力学研究。

【验证LCMS方法】部分显示，研究人员建立了灵敏可靠的IMA检测方法。该方法在10-5000ng/mL范围内呈现良好线性(R2>0.99)，精密度和准确度均符合规范，为后续药代动力学研究提供了可靠保障。

研究结果令人振奋：在药物释放方面，IMA-SNEDDS和S-IMA-SNEDDS分别实现了64.49±3.77%和52.86±4.99%的持续释放，显著优于普通IMA制剂。离体透膜实验进一步证实了该系统的优越性，显示出卓越的跨鼻转运能力。最引人注目的是细胞毒性结果——IMA-SNEDDS对U86MG细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)降至5.67μg/mL，较普通IMA(25.41μg/mL)提高了4.5倍的抗增殖效果。

药代动力学分析揭示了更为深刻的突破：与商业制剂Imatib?相比，IMA-SNEDDS和S-IMA-SNEDDS的脑部浓度分别提高了4.06倍和3.42倍，且在各预设时间点均观察到强烈的体外-体内相关性(R2=0.9923)。这一结果不仅证实了鼻脑递送的高效性，更凸显了SNEDDS技术在克服血脑屏障方面的独特优势。

【结论】部分总结指出，本研究成功开发了一种基于QbD的IMA鼻脑递送平台。该平台通过自纳米乳技术显著提升了IMA的溶解度、渗透性和脑靶向性，同时借助固体化策略增强了制剂稳定性。体内外实验一致证明，这一系统能够实现更高的脑生物利用度、降低系统毒性，并改善治疗指数。

这项研究的深远意义在于：首先，它为GBM这一难治性疾病提供了非侵入性、患者顺应性高的治疗新选择；其次，SNEDDS技术与鼻脑递送的结合为中枢神经系统药物递送设立了新标准；最后，QbD方法的系统应用为制剂研发提供了科学严谨的范例。随着进一步的研究推进，这种创新递送系统有望架起从临床前研究到临床应用的桥梁，为GBM患者带来新的希望。

值得注意的是，目前尚无FDA批准的GBM鼻内治疗方案，相关临床试验（如鼻内替莫唑胺NCT04091503和NEO100 NCT02704858）仍在进行中。本研究开发的IMA-SNEDDS系统在这一背景下显得尤为珍贵，其研究成果为后续临床转化奠定了坚实基础。