片剂尺寸与重量对水介导微波诱导原位无定形化的影响及其在儿童个体化给药中的应用研究

《International Journal of Pharmaceutics》：The influence of tablet size and weight on water-based microwave-induced in situ amorphization

为解决儿童制剂面临的吞咽困难、剂量精准性及稳定性等挑战，研究人员开展了关于片剂尺寸与重量对水介导微波诱导原位无定形化影响的研究。通过制备不同尺寸（2?mm、4?mm、6?mm）的吲哚美辛（IND）-PVP/VA?64无定形固体分散体（ASD），发现微波处理可实现完全无定形化并显著提升溶出速率，且片剂尺寸无显著影响。2?mm迷你片（尤其5合1胶囊）展现最优无定形化效率，为儿童个体化给药提供了新技术平台。

　　

在药物研发领域，提高难溶性药物的口服生物利用度一直是科学家们面临的重大挑战。无定形固体分散体（Amorphous Solid Dispersion, ASD）技术通过将药物以无定形形式分散在聚合物载体中，能显著提升药物的溶解度和溶出速率，已成为解决这一问题的有效策略。然而，传统ASD技术在生产和储存过程中易发生重结晶或相分离，对湿度和温度敏感，且下游工艺复杂，限制了其广泛应用。尤其对于儿童患者，现有制剂多基于成人剂型分割使用，存在剂量不精准、吞咽困难及安全性隐患，亟需开发适合儿童生理特点的个体化给药方案。

微波诱导原位无定形化（microwave-induced in situ amorphization）是一种创新技术，它允许药物在制造、运输和储存阶段以稳定的晶型存在，仅在给药前通过家用微波炉照射瞬间形成ASD。这种方法极大缩短了ASD的存在时间，从根本上避免了长期储存的稳定性问题。尽管该技术在成人制剂中已展现出潜力，但以往研究多集中于常规尺寸片剂（如100?mg以上），缺乏针对儿童患者的小尺寸制剂探索。儿童制剂需满足小剂量、易吞咽等特殊要求，迷你片（mini-tablets）因其直径小（如2?mm）、重量轻（可低至4?mg），且可灵活组合剂量，被视为理想的儿童剂型。然而，片剂尺寸与重量如何影响微波能量吸收及无定形化效率，尚属未知领域。

为此，发表在《International Journal of Pharmaceutics》上的本研究，以难溶性模型药物吲哚美辛（Indomethacin, IND）和聚合物载体PVP/VA 64（科利当?）制备载药量为20%（w/w）的ASD，系统考察了不同直径（6?mm、4?mm、2?mm）和重量（5–50?mg）的片剂，特别是针对儿童设计的2?mm迷你片，在微波处理后的无定形化程度和溶出行为。研究还创新性地将不同数量（1至5片）的2?mm迷你片装入HPMC胶囊中进行微波照射，模拟多单元给药系统。

关键技术方法包括：通过直接压片法制备不同尺寸的片剂；利用微波反应器进行原位处理；采用偏振光显微镜（PLM）、X射线粉末衍射（XRPD）、差示扫描量热法（DSC）等进行形貌、结构和热力学表征；并通过体外溶出测试评估药物释放行为。

视觉外观分析

微波处理后，所有尺寸的片剂均出现显著变形，并由白色变为透明黄色。这种颜色变化是IND无定形化的典型标志。6?mm和4?mm片剂在变形程度上无显著差异，而2?mm迷你片在胶囊中随数量增加变形更为明显，尤其5片共置时变形最显著，表明多片聚集可能影响热分布。

结构表征

XRPD和DSC结果一致证实：微波处理后，所有片剂中IND的晶体衍射峰和熔融峰均消失，表明实现了完全无定形化。即使是最小的2?mm单片（约4?mg）或胶囊中的多片组合，均能有效形成ASD，证明微波能量可高效穿透并作用于微量样品。

溶出性能

与原料药和未处理片剂相比，所有微波处理后的ASD均展现出显著增强的溶出速率。不同尺寸片剂间的溶出曲线无统计学差异，表明片剂尺寸（小至2?mm）和重量（低至4?mg）并非溶出行为的关键影响因素。这为小剂量制剂的设计提供了重要依据。

迷你片组合效应

针对2?mm迷你片，胶囊内片剂数量对无定形化效率有显著影响："5合1"配方（5片迷你片共置于一胶囊）的无定形化速率最高，推测因片剂间紧密接触促进了热传导和分子迁移。而单一片剂因热质量小，能量蓄积稍弱，但仍能实现完全转化。

本研究结论表明，微波诱导原位无定形化技术可成功应用于小至2?mm直径、轻至4?mg的迷你片，并实现高效的ASD形成和溶出提升。片剂尺寸和重量在研究的参数范围内不影响最终的无定形化程度和溶出增强效果。多迷你片组合胶囊策略进一步提高了无定形化效率，展现了剂量灵活设计的潜力。该研究首次将微波原位技术拓展至儿童制剂尺度，为解决儿童个体化给药中的剂量精准性、吞咽适口性和稳定性难题提供了创新平台，为推进儿童友好型制剂开发奠定了实验基础。