pH响应型全生物基纳米复合材料靶向递送5-氟尿嘧啶的合成、表征与细胞毒性研究

《International Journal of Pharmaceutics》：Development of a fully bio-based pH-responsive nanocomposite for targeted 5-fluorouracil delivery: synthesis, characterization, and cytotoxicity study

本研究针对传统化疗药物靶向性差、毒副作用大等问题，开发了一种基于腺嘌呤/丁二酸铜Bio-MOF的全生物基pH响应型纳米载药系统（5-FU@Bio-MOF），并通过壳聚糖/海藻酸钠（CH/SA）涂层进行功能化。结果表明，该体系在酸性肿瘤微环境（pH 5.5）下表现出显著增强的药物释放行为与可控降解特性，体外细胞实验证实其对SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞具有显著杀伤作用，同时对3T3正常成纤维细胞展现出良好生物相容性，为肿瘤靶向治疗提供了可持续性纳米平台。

　　

在癌症治疗领域，化疗仍然是最主要的治疗手段之一。然而，传统化疗药物如5-氟尿嘧啶（5-FU）在临床应用中存在明显的局限性——它们就像一场“无差别攻击”，在杀死癌细胞的同时也会对正常细胞造成严重损伤，导致患者出现恶心、脱发、免疫力下降等一系列毒副作用。更棘手的是，这些药物在体内缺乏靶向性，往往需要提高剂量才能达到治疗效果，进而加剧不良反应。因此，开发能够精准识别癌细胞、并在特定部位控制释放药物的递送系统，成为提高癌症治疗效果的关键挑战。

近年来，生物金属有机框架（Bio-MOF）材料为这一难题提供了新的解决思路。与传统合成材料不同，Bio-MOFs采用生物来源的分子作为构建单元，不仅具有良好的生物相容性和可降解性，还能通过其多孔结构高效装载治疗药物。特别值得关注的是，这类材料能够对肿瘤微环境的特殊条件（如酸性pH）产生响应，实现药物的智能释放。正是基于这些优势，来自加拿大西部大学的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》上报道了一项创新研究，他们成功开发了一种全生物基的pH响应型纳米复合材料，为5-FU的靶向递送提供了新策略。

为了构建这一精准给药系统，研究人员主要运用了以下关键技术：通过溶剂热法合成铜基Bio-MOF并负载5-FU形成5-FU@Bio-MOF复合物；利用壳聚糖（CH）和海藻酸钠（SA）通过聚电解质复合作用对载药MOF进行涂层修饰；采用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、扫描电子显微镜（SEM）和X射线衍射（XRD）对材料进行物理化学表征；通过模拟生理环境（pH 7.4）和肿瘤微环境（pH 5.5）进行溶胀、降解和药物释放行为研究；使用3T3成纤维细胞和SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞模型进行体外细胞毒性评价。

材料表征

研究团队通过粉末X射线衍射（PXRD）分析证实了所合成Bio-MOF的高结晶度和相纯度，5-FU的特征衍射峰表明药物成功负载于MOF骨架中。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）显示，5-FU@Bio-MOF复合物中出现了代表5-FU中C=O、C-F和N-H键的振动峰，同时保留了Bio-MOF的特征峰，表明药物通过物理包封而非化学键合方式负载。扫描电子显微镜（SEM）图像显示，未包衣的5-FU@Bio-MOF呈现不规则立方体结构，而CH/SA涂层后材料表面变得更为光滑，表明生物聚合物成功覆盖在MOF表面。热重分析（TGA）显示包衣后的复合材料热稳定性显著提高，分解温度向高温区移动。

溶胀和降解行为

研究人员在模拟正常组织（pH 7.4）和肿瘤微环境（pH 5.5）的条件下评估了材料的溶胀和降解性能。结果表明，两种pH条件下材料均表现出明显的pH响应性溶胀行为，且在酸性环境中溶胀度更高。特别值得注意的是，CH/SA包衣的5-FU@Bio-MOF在pH 5.5时的溶胀率显著高于未包衣样品，这归因于CH和SA链在酸性条件下的质子化作用增强了水分吸收。降解研究显示，未包衣样品在pH 7.4和5.5条件下分别于第7天和第14天完全降解，而包衣样品在相同时间点仅降解约50%，证明CH/SA涂层有效延缓了框架分解，为药物控释提供了基础。

体外药物释放研究

药物释放实验揭示了材料的关键性能——pH响应性释放特性。在pH 7.4（模拟正常组织环境）下，5-FU@Bio-MOF和CH/SA/5-FU@Bio-MOF均表现出缓慢持续的释放行为，72小时内累积释放率分别为约58%和45%。然而，在pH 5.5（模拟肿瘤微环境）条件下，释放行为发生显著变化：未包衣样品在前12小时出现突释现象，随后释放速率减缓，72小时累积释放率达82%；而包衣样品则表现出更为平稳的释放曲线，相同时间内释放率为68%。这种差异释放行为归因于酸性条件下Bio-MOF框架的部分解体和CH/SA涂层的溶胀协同作用，证明了包衣处理在控制药物释放动力学方面的优势。

细胞毒性评价

细胞实验结果显示，空白载体（未载药Bio-MOF和CH/SA包衣Bio-MOF）对3T3正常成纤维细胞和SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞均表现出较低毒性，证实了材料本身良好的生物相容性。载药后，两种制剂对SH-SY5Y癌细胞均产生显著毒性，且呈现浓度依赖性。有趣的是，未包衣的5-FU@Bio-MOF表现出更强的抗癌活性，这与其在酸性条件下更高的突释率相关；而CH/SA包衣样品虽然直接细胞毒性稍弱，但其控释特性可能在实际应用中带来更持久的治疗效果和更低的不良反应。对3T3正常细胞，两种载药制剂均显示出较低毒性，表明系统具有良好的选择性杀伤能力。

综合研究结果，该全生物基纳米载药系统通过巧妙的材料设计实现了多重功能整合：Bio-MOF框架提供高载药量和pH响应性释放基础；CH/SA生物聚合物涂层进一步优化释放动力学并增强生物相容性；系统在肿瘤微环境特异性激活的特性为靶向治疗提供可能。与传统的纳米载药系统相比，该研究的创新之处在于其“全生物基”设计理念——从金属节点（生物相容性铜离子）到有机配体（腺嘌呤和丁二酸），再到表面修饰剂（壳聚糖和海藻酸钠），所有组分均来源于生物或具有生物相容性，极大提高了系统的生物安全性和可持续性。

值得注意的是，CH/SA/5-FU@Bio-MOF在控制药物突释方面表现优异，这对于维持稳定血药浓度、减少毒副作用具有重要意义。同时，材料在正常生理环境下保持稳定、在肿瘤酸性微环境中加速释放的特性，为实现“智能”靶向给药奠定了坚实基础。

这项研究不仅为5-FU的递送提供了新型纳米平台，也为其他化疗药物的精准递送开辟了新途径。通过合理设计Bio-MOF的组成和表面功能化，可以调控载药系统的释放行为和靶向特性，满足不同治疗需求。未来，通过进一步优化材料配方、开展动物体内实验和临床前研究，这类生物基纳米复合材料有望成为癌症治疗领域的重要工具，实现高效低毒的治疗效果。

然而，研究也存在一定局限性，如尚未进行体内药效学评价、长期生物安全性评估以及大规模制备工艺探索。后续研究可着重解决这些挑战，推动该技术向临床转化。总体而言，这项工作展示了生物金属有机框架与天然多糖复合材料在智能药物递送领域的巨大潜力，为开发下一代抗癌纳米药物提供了重要参考。