数字设计驱动的质量保证：药物结晶与分离工作流的创新实践与效益量化

本研究针对药物开发中传统实验方法资源消耗大、效率低的问题，开展了基于“数字设计质量”（QbDD）工作流的药物活性成分（API）结晶与分离工艺开发主题研究。研究人员通过整合数字化工具、数据分析和建模技术，对布洛芬、拉米夫定和AZD0837三种API进行了案例研究。结果表明，相较于传统方法，QbDD工作流将物理实验次数减少了28%，API物料用量降低了52-65%，同时确保了产品质量。该研究为制药行业实现更可持续、成本更低的API生产提供了可行路径，推动了药物开发中数字设计的标准化进程。

　　

在制药行业，开发高效、可持续且能保证高质量药物的生产工艺是一项持续的挑战。传统的药物活性成分（API）工艺开发往往依赖于大量试错实验，这不仅耗时耗材，成本高昂，而且难以在探索广阔设计空间的同时确保最终产品的质量。随着行业对更快、更便宜、更环保地交付药物的需求日益增长，以及工业4.0/5.0时代数字技术的兴起，将数字化手段深度融入药物开发流程变得至关重要。“质量源于设计”（QbD）理念虽已为质量保证提供了框架，但其与先进数字工具的结合——即“数字设计质量”（QbDD）——仍有待深入探索和实践验证。本研究旨在填补这一空白，通过具体案例展示QbDD工作流如何变革API的结晶与分离工艺开发。相关研究成果发表在《International Journal of Pharmaceutics》上。

为开展此项研究，研究人员主要应用了几项关键技术方法：首先，构建并实践了一套系统的QbDD工作流，该工作流包含从先验知识收集、目标设定、概念流程选择、建模方法识别，到模型校准、验证、风险评估、控制策略制定及最终工艺运行与模型可信度评估的12个阶段。其次，广泛使用了过程模拟与优化软件，特别是gPROMS FormulatedProducts平台，用于进行结晶过程的种群平衡模型（PBM）模拟、全局敏感性分析（GSA）和多目标优化。第三，利用了基于物理的预测模型，如COSMOtherm和gSAFT用于溶剂筛选和溶解度预测。第四，在实验层面，采用了材料节约型的小规模实验平台（如Crystalline和EasyMax）进行模型参数化，并利用连续混合悬浮混合产品移除（MSMPR）结晶器、连续转盘过滤干燥器（CCFD）等中试设备进行工艺验证。第五，集成应用了过程分析技术（PAT），例如聚焦光束反射测量（FBRM）、衰减全反射中红外（ATR-MIR）光谱和紫外（UV）探头，用于在线监测颗粒大小和溶液浓度。此外，还采用了贝叶斯实验设计（BayBE）来指导实验优化。

研究结果

3. 结晶与分离QbDD工作流的范例研究

本研究通过三个案例（布洛芬、拉米夫定、AZD0837）具体阐述了QbDD工作流的应用。研究为每个案例设定了通用的可制造性和可持续性目标（如流动函数系数FFC、颗粒尺寸D₅₀、干燥分离收率、过程质量强度PMI等），并遵循QbDD工作流阶段进行开发。

3.2. 布洛芬

• •
  3.2.1. 布洛芬：阶段1–5及阶段6：通过先验知识收集和COSMOtherm筛选，选定乙醇/水作为溶剂体系，并识别出结块风险。利用文献和实验数据参数化了包含结块动力学的种群平衡模型。通过模型模拟和优化，确定了三阶段MSMPR连续抗溶剂结晶工艺的操作条件，尽管因种子尺寸较大和结块现象，需放宽部分可制造性目标，但最终预测的工艺能满足关键的D₉₀颗粒尺寸（<490 μm）质量要求。
• •
  3.2.1.2. 布洛芬阶段7–10：确定了关键质量属性（CQA）为D₉₀颗粒尺寸，并链接到关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP）。通过敏感性分析确认了工艺的稳健性。验证运行成功，生产的物料D₉₀为294 μm，符合质量要求，分离收率达84.3%，证明了模型预测的准确性和工作流的有效性。

3.3. 拉米夫定

• •
  3.3.0.1. 拉米夫定阶段1–5及阶段6–10：针对拉米夫定存在多晶型的挑战，通过实验确认了在控制的乙醇/水体系中，不期望的Form I可转化为目标Form II。建立了以生长动力学为主的结晶模型。通过模型优化，确定了三阶段MSMPR冷却结晶工艺。验证运行表明，产品为纯Form II，颗粒尺寸和收率（91.3%）与模型预测吻合良好，成功控制了多晶型风险。

3.4. AZD0837

• •
  3.4.0.1. AZD0837阶段1–5及阶段6–10：针对AZD0837生长速率极慢的问题，通过贝叶斯实验设计（BayBE）与gPROMS模型结合优化工艺条件。由于慢生长动力学，选择了批式结晶并结合模型预测控制（MPC）来维持恒定的过饱和度以最大化收率。验证运行获得了92.5%的高收率和26.1%的最终固体负载，显示了在挑战性系统中QbDD工作流的适应性和优势。

4. 讨论

4.2. 效益量化

通过将应用QbDD工作流的项目（拉米夫定、布洛芬及两个保密项目）与未应用该工作流的传统开发项目（扑热息痛、洛伐他汀、甲芬那酸）进行对比分析发现，在开发复杂程度相当的结晶、分离和干燥工艺时，应用QbDD工作流平均可减少28%的实验次数，节省52%至65%的API物料用量。这主要归因于利用数字孪生和模拟虚拟探索设计空间，减少了物理试验的需求，以及通过GSA支持多目标决策和针对性实验设计。

4.3. 工作流实施的经验教训

研究指出，QbDD的成功实施依赖于哲学理念、工作方式、数字工具部署的转变以及对明确整体流程目标的关注。多学科团队协作、明确模型与实操参数的“握手”关系至关重要。同时，也凸显了需要改进对尺度敏感的现象（如结块）的模型，以及建立清晰的模型性能评估标准的重要性。该工作流有助于克服实现制药4.0所需的数字技能差距。

4.4. 未来研究领域

文章指出了未来研究方向，包括：集成多目标系统级优化和决策； exemplification不同模型类型（如生成式AI、机器学习、混合模型）的使用；改进在小尺度上对非建模现象的评价；完善涉及多相复杂系统的物理模型；以及考虑监管要求（如ASME V&V40原则）进行模型开发。

5. 结论

本研究成功演示并量化了采用QbDD工作流进行药物活性成分（API）生产工艺开发的有效性。该工作流通过整合数字化工具、预测模型和材料节约型实验，在保证产品质量的前提下，显著降低了开发过程中的实验负担和物料消耗。案例研究证明，即使面对结块、多晶型控制和慢生长速率等不同挑战，QbDD方法都能引导开发出稳健的工艺。这项工作为制药行业实现更可持续、高效和可预测的工艺开发提供了强有力的路径，是迈向化学、制造与控制（CMC）全面数字化的重要一步。