新型合成水凝胶密封剂的研发：有效预防肝切除术相关的胆汁泄漏

《Advanced Healthcare Materials》：Development of a Novel Synthetic Hydrogel Sealant for Effective Prevention of Liver Resection-Associated Bile Leakage

肝叶切除术后胆漏是严重并发症，传统生物材料及合成密封剂效果不佳。本研究开发新型水凝胶密封剂DCSN_100_25，采用三臂聚乙二醇（PEG）双阶段交联机制：初期通过硫醇-烯基快速交联实现即时固化，随后通过NHS与组织氨基缓慢交联增强粘附。实验表明，该密封剂1分钟内有效止血，较传统材料如SURGICEL和TachoSil性能更优，同时实现低炎症反应和生物相容性。动物模型证实其能有效防止胆漏，且降解后残留的PEG刷层具有抗粘附作用。

　　### 解读：一种新型水凝胶密封剂用于肝切除术后胆汁漏的防治

肝切除术后胆汁漏是一个严重的并发症，可能导致手术部位感染、肝功能衰竭，甚至危及生命。传统上，研究人员使用多种生物材料和合成密封剂来解决这一问题，但这些材料往往存在局限性，难以实现有效的密封。例如，基于纤维蛋白的材料如TachoSil和纤维蛋白胶虽然广泛应用于止血和组织粘合，但由于缺乏与胆汁相关的凝血因子，它们在处理胆汁漏时效果有限。而合成材料，如氰基丙烯酸酯和聚合物基材料，虽然在某些情况下表现出独立于血液凝固的快速固化特性，但在实际应用中却面临诸多挑战，包括材料在潮湿环境下过早固化，无法有效粘附于组织表面，以及可能引发严重的组织损伤等问题。此外，基于PEG（聚乙二醇）的水凝胶，如COSEAL和DuraSeal，虽然具有快速固化和良好的组织粘合性能，但在特定生理条件下，如在胆汁泄漏的环境中，其固化速度不够快，导致材料被稀释，影响密封效果。同时，某些PEG基水凝胶可能引发炎症反应，限制了其在长期植入材料中的应用。

为了解决这些问题，本研究开发了一种新型的水凝胶密封剂——DCSN_100_25。该材料采用了三类PEG（聚乙二醇）并通过一种双阶段交联机制实现功能。这种设计使得材料能够在短时间内快速固化，随后逐步形成稳定的网络结构，从而确保其在肝脏组织表面的即时密封和长期粘附。这种双阶段交联机制，即所谓的“延迟交联单一网络”（Delayed Cross-linked Single Network, DCSN），为解决胆汁漏问题提供了一种全新的思路。

### 材料与方法

本研究中使用的材料包括四臂PEG（poly(ethylene glycol)），其末端分别带有硫醇（SH）、马来酰亚胺（MA）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）基团。这些PEG分子的分子量均为20,000 g/mol，具有良好的生物相容性和可降解性。为了模拟生理环境，实验中使用了HEPES缓冲液（pH 7.4和8.2）和Milli-Q水进行材料的配制。所有实验均在严格遵循动物伦理和实验规范的前提下进行，使用Sprague-Dawley大鼠作为实验模型，通过肝切除术模拟术后胆汁漏的发生，并评估所开发的水凝胶密封剂在止血和胆汁漏防治方面的效果。

在实验过程中，研究者首先对水凝胶的固化过程进行了详细分析。通过流变学测试，他们发现当将含有PEG-MA和PEG-SH的溶液混合后，水凝胶能够在短时间内迅速固化，这一过程由硫醇-烯反应驱动。随后，PEG-NHS与PEG-SH之间的反应则较为缓慢，这使得水凝胶能够在组织表面形成稳定的连接，从而实现更强的粘附力。通过调节不同PEG组分的浓度，研究团队最终优化了DCSN_100_25的配方，使其能够在1分钟内完成快速固化，并在随后的30分钟内逐渐形成与组织表面结合的网络结构。

此外，研究还评估了该水凝胶的组织粘附能力。通过在玻璃片上制备带有胶原蛋白的模型组织，并进行拉伸测试，研究团队发现DCSN_100_25表现出较高的粘附强度，同时其对细胞的毒性较低。这种特性使得DCSN_100_25在体内环境中具有更好的安全性和生物相容性。为了进一步验证其性能，研究团队进行了动物实验，将DCSN_100_25应用于肝切除后的肝脏表面，并观察其在止血和胆汁漏防治方面的效果。结果显示，DCSN_100_25能够在1分钟内有效止血，并且能够完全防止胆汁漏的发生，而传统材料如SURGICEL和TachoSil则在某些情况下未能达到这一效果。

### 实验结果与讨论

在实验中，研究团队对不同配方的水凝胶进行了比较。例如，DCSN_100_0仅包含PEG-MA和PEG-SH，其固化过程较快，但缺乏与组织的粘附能力，容易脱落，无法有效防止胆汁漏。相比之下，DCSN_0_25虽然能够通过SH-NHS反应形成与组织表面的连接，但其固化时间较长，导致在肝切除手术中可能被稀释，影响其密封效果。而DCSN_100_25则通过两种反应的协同作用，实现了快速固化和缓慢粘附的双重特性。这种设计不仅提高了密封效果，还增强了水凝胶在组织表面的稳定性，使其能够长时间保持在肝脏表面，减少术后并发症的发生。

为了进一步验证水凝胶的生物相容性和安全性，研究团队对不同材料在体内环境中的反应进行了评估。他们发现，DCSN_100_25在肝脏组织表面形成了PEG刷状结构，这种结构不仅能够防止组织之间的异常粘连，还能够通过逐渐降解的方式释放PEG分子，从而减少对组织的长期影响。同时，组织病理学分析显示，DCSN_100_25在肝脏表面引起的炎症反应较轻，且未出现慢性肝损伤或组织再生障碍等不良反应。相比之下，其他材料如SURGICEL和TachoSil则在某些情况下表现出更严重的组织反应，可能影响术后恢复。

### 临床意义与未来展望

DCSN_100_25的成功开发为肝切除术后胆汁漏的防治提供了新的解决方案。其双阶段交联机制不仅能够迅速止血，还能在组织表面形成稳定的粘附，从而有效防止胆汁漏的发生。这一特性使得DCSN_100_25在临床应用中具有显著优势，特别是在处理复杂的术后情况时，能够提供更可靠的密封效果。此外，该水凝胶的生物相容性良好，能够在体内环境中安全降解，减少对组织的潜在伤害。

尽管本研究已经初步验证了DCSN_100_25的性能，但仍需进一步的临床试验和长期观察，以全面评估其在人体中的应用效果。未来的研究可以关注该材料在不同类型的肝切除手术中的适用性，以及其在其他器官手术中的潜在用途。此外，优化其降解速度和粘附强度，以适应不同患者的需求，也是值得探索的方向。随着材料科学和生物医学工程的发展，这种新型水凝胶有望成为肝切除术后胆汁漏防治的重要工具，为外科医生提供更安全、高效的手术选择。