基于化学语言模型的支架融合与构效关系转移技术开发新型肝X受体调节剂

《Journal of Medicinal Chemistry》：Scaffold Fusion and SAR Transfer with a Chemical Language Model Generates Novel Liver X Receptor Modulators

本研究针对肝X受体(LXR)调节剂开发中存在的选择性差、促肝脏脂生成等难题，采用化学语言模型(CLM)进行探索性药物设计。研究人员通过两阶段微调策略生成新型LXR调节剂，发现化合物1为选择性部分激动剂，化合物3为具有脂肪分解活性的反向激动剂，在MASLD体外模型中展现治疗潜力。该研究为LXR靶向药物开发提供了新策略。

　　

在代谢性疾病治疗领域，肝X受体(Liver X receptors, LXRs)一直被视为极具潜力的治疗靶点。作为配体控制的转录因子，LXRs在胆固醇稳态、脂质代谢和炎症过程中发挥着关键作用。然而，LXR激动剂在临床开发中面临重大挑战——虽然能够促进胆固醇逆向转运，对动脉粥样硬化等疾病有益，但会通过诱导固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)显著增强肝脏新生脂肪生成，这一副作用严重限制了其临床应用。相反，LXR反向激动剂通过抑制肝脏脂质生成，为代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的治疗提供了新思路。

面对传统药物发现方法的局限性，德国法兰克福大学的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一项创新研究，他们采用化学语言模型(Chemical Language Model, CLM)这一人工智能技术，成功设计出具有新颖结构和独特活性特征的新型LXR调节剂。

研究人员采用的关键技术方法包括：基于SMILES字符串的化学语言模型进行de novo分子设计；两阶段微调策略（先使用BindingDB中252个LXR配体，再用12个精选模板分子）；分子对接模拟（使用smina软件与LXRα/LXRβ晶体结构）；Gal4杂交报告基因检测和全长的ABCA1报告基因检测；大鼠肝微粒体代谢稳定性评估；以及HepG2细胞脂质积累分析。

LXR配体的CLM设计

研究团队使用在ChEMBL上预训练的CLM，通过两阶段微调策略生成新型LXR配体。他们发现，仅使用12个模板分子进行微调会导致模型产生大量预训练伪影，而采用先使用252个LXR配体、再用12个精选分子进行两阶段微调的策略，能够有效引导模型学习LXR调节剂的化学空间。通过束搜索和温度采样，研究人员从生成的分子中筛选出三个最具潜力的设计（化合物1-3）进行合成和生物学评价。

CLM设计的LXR调节剂的表征和应用

体外实验表明，化合物1和2是LXR部分激动剂，而化合物3是LXR反向激动剂。特别值得注意的是，化合物1虽然结构与常用的LXR激动剂T0901317相似，但对RORα和FXR等脱靶靶点具有更好的选择性。化合物3则能够选择性抑制SREBP1c表达，而不显著影响胆固醇逆向转运相关基因ABCA1和APOE的表达。

在表型实验中，化合物3展现出显著的抗脂肪生成活性，不仅能够抑制T0901317诱导的脂质积累，还能在脂肪酸诱导的脂肪变性HepG2模型中促进脂肪分解。这种选择性基因调控模式为MASLD治疗提供了新的可能性。

研究结论与意义

该研究成功展示了化学语言模型在药物发现中的强大能力。CLM不仅能够融合不同LXR配体支架的结构特征，还能有效转移构效关系知识，生成具有新颖结构和独特生物活性的化合物。特别是化合物3作为LXR反向激动剂，在抑制肝脏脂质生成的同时，对胆固醇逆向转运影响较小，这种选择性调控特性使其成为MASLD治疗开发的优秀先导化合物。

这项研究为LXR靶向药物开发提供了新范式，表明人工智能驱动的药物设计能够突破传统方法的限制，产生具有理想特性的新型化学实体。未来通过优化这些化合物的效力和理化性质，有望开发出新一代LXR调节剂，推动这一重要代谢靶点的转化研究。