《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of ORIC-533, an Orally Bioavailable CD73 Inhibitor That Maintains Activity in High AMP Environments to Reverse Tumor Immunosuppression
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腺苷代谢调控剂ORIC-533通过抑制CD73减少肿瘤微环境腺苷水平，促进CD8+ T细胞增殖和激活，在裸鼠模型中抑制肿瘤生长。其纳米摩尔级活性和口服生物利用度具有临床潜力。
Jared T. Moore | Hiroyuki Kawai | Brian R. Blank | Kejia Wu | Chien-Hung Yeh | Liusheng Zhu | Johnny D. Pham | Yosup Rew | John Eksterowicz | Sumeet Salaniwal | Dena Sutimantanapi | Robert Warne | Natalie Yuen | Todd C. Metzger | Brenda Chan | Tom Huang | Xi Chen | Yuping Chen | Frank Duong | Wayne Kong | Lori S. Friedman
ORIC Pharmaceuticals, Inc., 240 East Grand Avenue, Fl2, South San Francisco, California 94080, United States
免疫抑制性腺苷（ADO）在肿瘤微环境中由腺苷一磷酸（AMP）通过CD73酶被分解，这通常预示着患者的不良预后。通过抑制CD73来降低ADO的水平可能有助于逆转这种免疫抑制现象。本文介绍了ORIC-533（化合物6）的发现：这是一种具有亚纳米摩尔级生物活性的CD73抑制剂，在人类和小鼠肿瘤细胞系中均表现出强烈的细胞活性。化合物6在低纳米摩尔浓度下就能恢复T细胞的激活和细胞因子的产生，显示出显著的免疫调节作用。值得注意的是，在高AMP环境下，该化合物还能促进CD8+ T细胞的增殖。口服给药后，化合物6能够降低肿瘤微环境中的ADO浓度，并同时增加CD8+细胞的数量，从而在异基因小鼠癌症模型中抑制肿瘤生长。其强大的药理活性和良好的口服生物利用度表明，ORIC-533具有成为同类最佳药物的潜力；目前该抑制剂已进入多发性骨髓瘤患者的1b期临床试验阶段。
