发现新型PI3K/BRD4双重抑制剂用于食管癌治疗：合理设计、优化机制及诱导细胞衰老的作用原理

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Novel PI3K/BRD4 Dual Inhibitors for Esophageal Cancer: Rational Design, Optimization, and Senescence-Inducing Mechanisms

新型PI3K/BRD4双抑制剂诱导细胞衰老协同靶向治疗食管癌的研究

　　

Shouguo Peng|Yihui Yang|Wan Li|Songwen Lin|Shiji Chu|Tianning Xiong|Junpu Ge|Li Sheng|Jinhua Wang|Heng Xu

中国医学科学院药用植物研究所暨北京协和医学院天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050

发现针对食管癌的新靶向疗法是一项迫切的临床需求。本文报道了一种新型PI3K/BRD4双重抑制剂的合理设计与合成，该抑制剂用于治疗食管癌。系统的结构-活性关系研究表明，化合物23是一种高效的双靶点抑制剂，能够有效抑制PI3K和BRD4的信号通路。在体外实验中，23能够抑制食管癌细胞的增殖、迁移、侵袭和克隆形成。在体内实验中，23在KYSE450异种移植小鼠模型中的抗癌效果与BKM120/JQ1联合治疗相当。从机制上看，23通过AMPK-p27通路诱导细胞衰老。值得注意的是，衰老清除剂ABT737通过选择性清除衰老癌细胞增强了23的疗效。总体而言，这项研究确立了23作为有前景的PI3K/BRD4双重靶点抑制剂的前体化合物，并支持将衰老诱导与衰老清除剂结合作为治疗食管癌的新策略。