新型三重A1/A2A/A2B腺苷受体拮抗剂的发现及其在癌症免疫治疗中的应用

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Novel Triple A1/A2A/A2B Adenosine Receptor Antagonists for Cancer Immunotherapy

研究设计合成6-氨基烟酰腈衍生物作为A1/A2A/A2B三重腺苷受体拮抗剂，化合物14a展现出显著抑制cAMP生成活性（IC50=0.8nM），强效阻断A1/A2A/A2B受体（Ki=0.6-21nM），促进受NECA抑制的T细胞增殖，并在A1R/PD-L1表达癌细胞共培养系统中显示优于单一靶点拮抗剂的抗肿瘤活性。与PD-L1抑制剂avelumab联用，在CT26小鼠模型中有效增强T细胞浸润并改善CD8+/Treg比值，显著抑制肿瘤生长。该化合物为多靶点免疫调节治疗癌症提供了新候选药物。

　　

Seungah Jun|Yongtaek Lee|Hosun Lee|Sun Young Jang|Young Gil Ahn|Jihun Kim|Hyun-Ju Park|Pargat Singh|Kyeongwon Moon|In Su Kim

韩国水原市成均馆大学药学院，邮编16419，邮编105934

A1、A2A和A2B腺苷受体是免疫细胞激活和肿瘤抑制的主要靶点。本文介绍了6-氨基硝基吡啶衍生物的设计、合成及其生物学评价，这些衍生物可作为三重A1/A2A/A2B腺苷受体拮抗剂。化合物14a在A2AR-HEK293细胞中对cAMP的生成表现出强抑制活性（IC₅₀ = 0.8 nM），并且对A1/A2A/A2B受体的结合亲和力也很强（K_i = 0.6–21 nM）。该化合物还能有效恢复被5′-N-乙基氨基腺苷（NECA）抑制的T细胞增殖，并在与表达A1R和PD-L1的癌细胞共培养系统中表现出比ciforadenant（A2AR拮抗剂）和etrumadenant（A2AR/A2BR双重拮抗剂）更强的T细胞介导的细胞毒性。此外，将化合物14a与抗PD-L1抗体avelumab联合使用后，在CT26同源小鼠模型中效应T细胞的浸润显著增加，CD8+/Treg比例也显著提高，从而有效抑制了肿瘤生长。因此，化合物14a是癌症免疫治疗中具有多靶点调节作用的有前景的候选药物。