中枢神经系统渗透性阿佩林受体激动剂的研发

《Journal of Medicinal Chemistry》：Development of Central Nervous System-Penetrant Apelin Receptor Agonists

本研究发现并表征了一类新型吡唑啉酮和咪唑啉酮基APLNR激动剂，其中化合物35表现出强效CNS渗透性和约8倍的G蛋白偶联信号选择性，口服活性良好，可改善肥胖糖尿病小鼠胰岛素抵抗。

　　

Sanju Narayanan|Vineetha Vasukuttan|Lucas Laudermilk|Rodney W. Snyder|Yun Lan Yueh|Elaine A. Gay|Scott P. Runyon|Rangan Maitra

Discovery Sciences, 6856 RTI International, Research Triangle Park, North Carolina 27709, 美国

阿佩林能系统由肽类GPCR受体APLNR以及两类内源性肽类（阿佩林和ELA/Apela）组成。调控阿佩林能系统是治疗与代谢综合征相关的胰岛素抵抗的一种有前景的方法。虽然之前已经描述过阿佩林受体的小分子激动剂，但仍然需要性质明确、能够穿透中枢神经系统（CNS）的化合物。本文报道了一组新型吡唑类和咪唑类APLNR激动剂的发现与特性研究。其中，咪唑类化合物35被证实是一种强效的、能够穿透中枢神经系统的APLNR激动剂，其对G蛋白的激活作用比β-阻遏蛋白2强约8倍。该化合物具有口服活性和良好的药代动力学特性。用35治疗肥胖糖尿病小鼠后，胰岛素抵抗得到了改善。