高效且选择性强的A2B腺苷受体激动剂的构效关系

《Journal of Medicinal Chemistry》：Structure–Activity Relationships of Highly Potent and Selective A 2B Adenosine Receptor Agonists

研究合成了一系列N?取代腺苷类似物，评估其对A?B受体（A2BR）的激活活性，发现12个新型高选择性A2BR激动剂（pEC50达10.17-10.24），其5′-N-乙基羧酰胺或短链N?-烷基结构显著提升受体选择性。化合物4和7在心肌细胞及成纤维细胞中抑制AngII诱导的效应，并减少TGFβ刺激的胶原合成，提示选择性A2BR激动剂可能用于心血管疾病治疗。

　　

克里斯托弗·J·斯梅德利（Christopher J. Smedley）|乔恩·凯尔·阿沃尔特（Jon Kyle Awalt）|安·T·N·阮（Anh T. N. Nguyen）|王炳浩（Bing H. Wang）|亚瑟·克里斯托普洛斯（Arthur Christopoulos）|马努埃拉·约尔格（Manuela J?rg）|劳伦·T·梅（Lauren T. May）|彼得·J·斯卡梅尔斯（Peter J. Scammells）

莫纳什大学药学科学研究所药物化学系，澳大利亚维多利亚州帕克维尔市莫纳什大学2541号，邮编3052

本研究合成了一系列以A_2B腺苷激动剂4为模板设计的N⁶-取代腺苷化合物，并使用稳定表达人类A_2BR的FlpINCHO细胞通过cAMP积累实验评估了这些化合物的A_2BR活性。结果发现12种新型A_2BR激动剂在低浓度（亚纳米摩尔水平）下仍具有显著活性。其中最有效的化合物含有5′-N-乙基羧酰胺结构（7，pEC₅₀ = 10.24）或稍短的N⁶-烷基连接基团（8，pEC₅₀ = 10.17）。这两种化合物对A₁R、A_2AR和A₃R受体具有高度选择性。在细胞活性方面，母体化合物4以及含有5′-N-乙基羧酰胺的7均能减弱AngII对心肌细胞和成纤维细胞的刺激作用；此外，4和7还能抑制TGFβ诱导的心脏成纤维细胞胶原合成。这些抗肥厚和抗纤维化作用表明，选择性A_2BR激动剂可能对以心脏重塑为主要机制的心血管疾病具有治疗潜力。