作为雷帕霉素和GLS1双重抑制剂首个靶点的雷帕霉素衍生物的设计、合成及生物学评价

《Journal of Medicinal Chemistry》：Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Rapamycin Derivatives as the First Mammalian Target of Rapamycin and GLS1 Dual Inhibitors

mTOR/GLS1双抑制剂研究显示化合物9d对乳腺癌细胞增殖有显著抑制作用，通过调控代谢标志物和促氧化剂ROS生成诱导自噬、凋亡和铁死亡三重死亡途径，并抑制细胞转移、侵袭和血管生成。体内实验证实其安全性和抗肿瘤效果。

　　

吴柳顺|刘梦婷|顾东全|李茵|李颖|赵宏素|王同生|徐凤清|吴德玲|周武锡

中国安徽中医药大学药学院，邮编117843，合肥市230012，中华人民共和国

雷帕霉素（mTOR）和谷氨酰胺酶1（GLS1）是调控乳腺癌代谢重编程的关键酶。第一代mTOR和GLS1双重抑制剂是基于抗癌协同作用设计和合成的。化合物9d对所有乳腺癌细胞系均表现出选择性和强效的抑制增殖活性，并对mTOR（mTORC1和mTORC2）及GLS1具有显著的抑制作用。机制研究表明，9d能有效调节与mTOR和GLS1抑制相关的生物标志物和代谢物水平，同时引发大量活性氧的生成，从而导致细胞通过自噬、凋亡和铁死亡（ferroptosis）途径死亡。此外，9d还能抑制乳腺癌细胞的转移、侵袭和血管生成。体内实验证实，9d能够显著抑制肿瘤生长和转移，且未观察到明显的毒性。这些发现证明了mTOR/GLS1双重抑制剂在乳腺癌治疗中的巨大潜力。