新型噻唑-噻二唑杂化物的合成与评价：糖尿病药物研发中具有潜力的先导化合物

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis of novel thiazole-tagged thiadiazole: In vitro and in silico potential lead in the search of anti-diabetic drugs

本研究针对现有糖尿病药物如阿卡波糖(acarbose)存在胃肠道副作用及成本较高等问题，设计并合成了一系列新型噻唑-噻二唑基磺酰胺/席夫碱杂化衍生物。研究人员通过体外酶抑制实验、分子对接、ADMET预测及DFT分析，发现这些化合物对α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)和α-淀粉酶(α-amylase)表现出显著抑制活性，其IC50值比阿卡波糖低一个数量级，预示其可能成为疗效更优、副作用更小的抗糖尿病候选药物，为开发新型小分子抑制剂提供了新策略。

　　

在全球范围内，糖尿病已然成为一种常见的慢性代谢性疾病，其典型特征是血糖水平长期高于正常值。根据国际糖尿病联盟(IDF)2025年发布的最新数据，全球约有11.1%的20至79岁成年人深受其扰，相当于每九个人中就有一名患者。更令人担忧的是，其中超过40%的患者并未得到确诊，这为早期干预和治疗带来了巨大挑战。糖尿病本身并不可怕，可怕的是其引发的多种并发症，包括肾功能衰竭（糖尿病肾病）、视力丧失（糖尿病视网膜病变）、性功能障碍以及心血管疾病等，严重影响着患者的生活质量和寿命。

目前临床常用的抗糖尿病药物，如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose)，主要通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性来延缓碳水化合物的水解和葡萄糖的吸收，从而控制餐后血糖。然而，这些药物往往伴随着腹胀、腹部不适、腹泻等胃肠道副作用，并且价格相对昂贵，这使得寻找更高效、更安全、更经济的替代方案成为药物研发领域的迫切需求。

在这一背景下，杂环化合物因其卓越的药理活性而备受关注。其中，噻二唑(thiadiazole)和噻唑(thiazole)是两类非常重要的含氮杂环骨架，它们广泛存在于多种具有生物活性的分子中，展现出抗结核、抗癌、抗菌、抗病毒、抗利什曼病等多种药理作用。近年来，研究人员开始探索将这两种活性基团结合在同一分子中，即构建噻唑-噻二唑杂合体，以期产生协同效应，获得更优的生物活性。同时，磺酰胺(sulfonamide)和席夫碱(Schiff base)结构也是药物化学中常见的药效团，能够增强分子的多样性和与靶点的结合能力。

基于此，来自巴基斯坦阿伯塔巴德科技大学(Abbottabad University of Science and Technology)的研究团队在《Journal of Molecular Structure》上发表了一项研究，他们设计并合成了一系列全新的噻唑-噻二唑基磺酰胺/席夫碱杂化衍生物，并系统评估了其作为抗糖尿病药物的潜力。这项研究的创新之处在于，这些特定的杂化分子结构此前从未被报道过，通过SciFinder数据库检索证实了其新颖性。与阿卡波糖这类模拟碳水化合物的寡糖类抑制剂不同，这些新化合物属于小分子抑制剂，它们通过氢键、卤键和π-π相互作用等直接与酶的催化位点结合，有望在更低浓度下实现高效抑制，从而可能减少因未消化碳水化合物在结肠发酵引起的胃肠道副作用。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了几个关键技术方法：首先，他们通过多步有机合成反应制备了目标化合物，并利用高分辨电子轰击质谱(HR-EIMS)、核磁共振氢谱(¹H NMR)和碳谱(¹³C NMR)对其结构进行了确证。其次，他们进行了体外酶抑制实验，测定了化合物对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的半抑制浓度(IC₅₀)。接着，利用分子对接(molecular docking)技术模拟了化合物与酶活性中心的结合模式。此外，还通过计算ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）性质来预测化合物的药代动力学特征和安全性，并辅以密度泛函理论(DFT)计算来分析化合物的电子结构和稳定性。

化学合成

研究人员设计了一条多步合成路线来构建目标分子。首先，以吡啶衍生的噻唑酯为起始原料，与氨基硫脲(thiosemicarbazide)在乙醇溶剂中回流反应8小时，得到关键的噻唑-噻二唑胺中间体(II)。随后，该中间体与不同的苯甲醛衍生物反应，合成出噻唑-噻二唑基席夫碱衍生物；同时，中间体(II)也与苯磺酰氯反应，生成相应的噻唑-噻二唑基磺酰胺衍生物。所有最终产物均通过现代波谱技术进行了充分表征，确保了结构的正确性。

设计与新颖性验证

在合成之前，研究团队利用SciFinder数据库，基于分子结构、IUPAC名称和SMILES字符串对设计的化合物进行了新颖性检索。结果表明，所设计的磺酰胺/席夫碱-噻唑-噻二唑杂化体是全新的，之前未有文献报道，这为后续的知识产权保护和深入研究奠定了基础。

材料与方法

实验所需的起始原料、化学品和溶剂均从西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)和默克(Merck)公司购买，保证了试剂的纯度和质量。反应进程通过薄层色谱(TLC)进行监控，确保了合成的效率和产物的纯度。

结论

本研究成功开发了一条合成新型抗糖尿病药物的有效途径。所合成的噻唑-噻二唑杂化衍生物在体外实验中表现出比标准药物阿卡波糖更强的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶抑制活性，其IC₅₀值显著降低。分子对接和DFT计算结果表明，这些化合物能够通过多种非共价相互作用与酶活性位点高效结合。ADMET预测也显示其具有良好的类药性质。综上所述，这些新型杂化分子作为先导化合物，在开发高效、低副作用的抗糖尿病药物方面展现出巨大潜力。

CRediT作者贡献声明

Muhammad Akif负责撰写初稿和概念化；Shoaib Khan负责方法学和调查；Tayyiaba Iqbal负责可视化、验证、监督和软件；Zanib Fiaz和Kasim Sakran Abass负责形式分析和数据整理；Muhammad Bilal Khan负责数据管理；Mohammad Shahidul Islam和Mahboob Alam负责文稿的审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突，并且本稿件仅投稿至《Journal of Molecular Structure》期刊。

致谢

本工作由沙特阿拉伯国王大学研究人员支持项目（项目编号RSPD2025R1100）资助。

归纳而言，这项研究不仅提供了一系列结构新颖、活性优异的抗糖尿病候选分子，更重要的是展示了一种基于噻唑和噻二唑杂环骨架的药物设计新策略。通过将计算化学（分子对接、DFT、ADMET预测）与实验研究（合成、体外活性测试）紧密结合，加速了先导化合物的发现和优化过程。尽管这些化合物在体外显示出巨大潜力，但其真正的临床价值还需要后续的体内药效学、药代动力学和毒理学研究来进一步验证。这项工作为克服现有糖尿病治疗药物的局限性提供了新的思路和有力的科学依据，推动了基于杂环化合物的创新药物研发。