综述：超越抑制：靶向CDK9的双功能分子最新进展

《Journal of Medicinal Chemistry》：Beyond Inhibition: Recent Advances of Heterobifunctional Molecules Targeting CDK9

本综述系统阐述了靶向细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）的双功能分子（特别是蛋白降解靶向嵌合体PROTAC）的最新突破。文章指出，尽管CDK9抑制剂在临床前研究中显示出抗癌潜力，但其临床应用面临治疗窗窄、单药疗效有限及耐药性等挑战。以PROTAC为代表的新型降解策略能诱导CDK9泛素化降解，通过持续抑制关键癌蛋白（如MYC、MCL-1）表达，有效克服耐药难题。此外，多模态双功能分子为转录成瘾性癌症治疗开辟了新范式。

　　

CDK9的生物学功能与挑战

作为转录调控网络的核心激酶，CDK9通过磷酸化RNA聚合酶II的羧基末端结构域，驱动基因转录延伸进程。其异常活化与MYC、MCL-1等短半衰期癌蛋白的过度表达密切相关，这些蛋白在细胞增殖、凋亡逃逸中起关键作用，使CDK9成为极具潜力的抗癌靶标。然而，传统CDK9抑制剂虽在临床前模型中展现疗效，却因对转录过程的全局性影响导致治疗窗狭窄，且易引发耐药性，限制其临床转化。

PROTAC技术的突破性进展

靶向蛋白降解（TPD）策略中的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术，通过设计同时结合CDK9与E3泛素连接酶的双功能分子，诱导CDK9发生泛素化并被蛋白酶体降解。相较于抑制剂，PROTAC具备"事件驱动"特性——无需持续占据靶点活性位点即可实现长效降解，且能催化多个降解循环。研究表明，CDK9-directed PROTACs不仅显著降低CDK9蛋白水平，还可持续抑制MYC等下游癌蛋白表达，甚至逆转由MYC上调引起的耐药表型。

多模态双功能分子的创新探索

除PROTAC外，研究者还开发了分子胶、核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）等新型双功能分子。这些分子通过变构调控、RNA降解等机制，拓展了CDK9靶向治疗的维度。例如，某些分子可特异性破坏CDK9与细胞周期蛋白T1的相互作用，或降解CDK9相关非编码RNA，实现更精确的转录调控。多机制协同的策略为克服肿瘤异质性提供了新思路。

临床前景与挑战

双功能分子靶向CDK9的策略虽展现出卓越的临床前活性，但其组织分布、代谢稳定性及毒性谱仍需系统评估。尤其需关注降解剂对正常细胞转录过程的影响，以及E3连接酶的组织特异性表达带来的潜在限制。未来研究应聚焦于优化连接子化学结构、开发肿瘤选择性递送系统，并探索其与免疫疗法、表观遗传药物的联用方案。