新型N-H-阿扑啡衍生物的发现：这些衍生物可作为脑穿透性化合物，具有G蛋白偶联的5-HT2C受体激动剂活性，并同时具有5-HT2C和5-HT2A受体激动剂作用

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of New N?H Aporphine Derivatives As Brain-Penetrant G q?Biased 5?HT 2C Receptor Agonists and Dual 5?HT 2C/5-HT 2A Receptor Agonists

研究利用分子杂交策略设计合成两类新型N-羟基喹啉类化合物，显著提升5-HT2C受体选择性及亲和力，其中化合物16k表现出最优的5-HT2C/2A受体双激动活性，低纳摩尔级抑制力和高选择性，有效逆转MK801和PCP诱导的过度活动，为中枢神经药物开发提供新工具。

　　

王志勤|张炳杰|王琦|蒋光谦|崔家泽|陈帆|王玲|陈娇娇|田胜|甄学初|隋文清|叶娜

中国江苏省苏州市苏州大学药学院药物发现与脑疾病转化研究重点实验室，邮编215123

5-HT_2A受体（5-HT_2AR）和5-HT_2C受体（5-HT_2CR）位于大脑中，在调节情绪、应激、学习等方面发挥相互重叠的作用。近年来，5-HT_2CR和/或5-HT_2AR激动剂再次成为中枢神经系统（CNS）药物发现的研究热点，已有多种候选药物进入临床试验阶段。本研究采用分子杂交策略设计并合成了一系列新型N-杂环类化合物，这些化合物具有更强的5-HT_2C受体亲和力和选择性。其中，第二系列中的2,11-位双取代衍生物（如16l、20n）表现出显著的5-HT_2CR/5-HT_2AR双重激动活性。特别值得注意的是，1,2,11-三取代的杂环化合物16k被证实是选择性最强且偏向G_q受体的5-HT_2C受体激动剂，其效力极低（纳摩尔级别），对5-HT_2A/2B/2C亚家族具有高度选择性，同时具备良好的脑内分布和渗透能力，能够有效逆转MK801和PCP引起的过度活动行为。这些新发现的5-HT_2C受体选择性激动剂及5-HT_2CR/5-HT_2AR双重激动剂将为相关生物研究及新型中枢神经系统药物的开发提供有力工具。