发现一种天然小分子抑制剂，可作为针对缺血性中风治疗的新靶点STAT5A的抑制剂

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of a Natural Small-Molecule Inhibitor to Novel Target STAT5A for Ischemic Stroke Therapy

基于HPLC-DAD-HRESIMS策略从植物中分离出16种二苯乙烯类化合物，其中(±)-2可显著减轻MCAO模型神经元缺血损伤，其机制是通过与STAT5A的Lys644结合抑制磷酸化，从而发挥抗缺血作用。

　　

Jiping Liao|Xinnan Li|Cheng Fan|Xiang Yuan|Peicheng Zhang|Dongmei Wang|Ying Peng|Yanan Yang

中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室，北京100050

信号转导子和转录激活因子5A（STAT5A）已被证实能调控多种癌症的进程，但其在神经保护作用方面的研究尚不充分，尤其是在缺血性中风（IS）领域。基于HPLC-DAD-HRESIMS技术，从云南异叶茛（Heterosmilax yunnanensis，百合科）中分离出了16种芪类二聚体[(+)-1/(?)-1 – (+)-9/(?)-9]。药理学研究表明，(±)-2能够显著减轻MCAO模型中的神经元缺血损伤。通过一种无需保护基团的合成策略，实现了(±)-2的四步立体选择性合成。结构-活性关系（SAR）分析表明，A环的C-3/C-4或C-3/C-5位置必须含有两个羟基。利用化学蛋白质组学技术，发现STAT5A是(±)-2的直接作用靶点。其作用机制为：(±)-2与STAT5A上的Lys644残基结合，抑制其磷酸化，从而发挥抗缺血作用。我们的研究结果表明，STAT5A可能是缺血性中风治疗的新靶点，而(±)-2是首个针对STAT5A的天然抗缺血药物候选物。