苯二氮卓类药物与痴呆症之间的关联：一项基于加拿大健康调查和医疗管理数据库的病例对照研究

《Journal of the Neurological Sciences》：Association between benzodiazepine and dementia: A case-control study from Canadian health surveys and medico-administrative databases

苯二氮?类药物（BZDs）长期使用与痴呆风险增加相关，尤其长半衰期药物（OR 2.81），但慢性使用关联仅存在于诊断前4年，提示反向因果关系或偏倚。研究强调应谨慎、限时使用BZDs，尤其是老年人。

　　苯二氮?类药物（BZDs）是广泛用于治疗失眠和焦虑的处方药，然而其长期使用可能加速认知能力下降。尽管已有研究探讨了BZDs与痴呆症之间的潜在关联，但相关证据并不一致，这主要是由于痴呆症前期症状可能促使医生开具BZDs，从而产生反向因果偏倚。因此，本研究旨在探讨BZDs的暴露、使用时长和药物半衰期是否独立与痴呆症的发生有关，并进一步评估这些关联是否受到痴呆症前期症状的影响。

研究基于“Torsade队列”，该队列源自加拿大社区健康调查（CCHS）与医疗行政数据库的整合。研究采用了多变量条件逻辑回归分析方法，以评估BZDs暴露、使用时长和半衰期与痴呆症之间的关系。在模型1中，研究者调整了痴呆症的风险因素，而在模型2中，进一步考虑了BZDs的使用指征，如失眠、焦虑和抑郁症。为了测试痴呆症前期的影响，研究将病例的诊断日期向前推移1至10年进行分析。

研究结果显示，在1082名病例和4262名对照组中，模型1显示任何BZDs使用都与痴呆症的发生有关（OR 1.65，95% CI 1.42–1.93）。药物半衰期较长的BZDs（OR 2.81）与痴呆症的风险相比，中等半衰期的BZDs（OR 1.57）更高。在模型2中，慢性使用（超过180天）仅在诊断前四年与痴呆症显著相关。这些发现表明，BZDs的暴露与痴呆症风险之间的关联可能受到使用指征或反向因果关系的影响。

在研究背景部分，作者提到全球范围内痴呆症的患病率正在持续上升，预计到2050年将达到15200万例。痴呆症不仅对患者及其家庭造成严重影响，还给许多国家带来重大经济负担。目前，阿尔茨海默病（AD）仍是痴呆症的主要类型，尚无治愈方法，现有的治疗手段仅能减缓疾病进展，效果有限。因此，预防成为减少痴呆症影响的关键策略。已知的痴呆症风险因素包括教育水平低、抑郁、身体活动不足、社会孤立、高血压和听力损失等。此外，一些研究表明，BZDs可能是一个潜在的额外风险因素，但其具体影响仍需进一步验证。

BZDs是一类主要用于缓解焦虑和失眠症状的药物，但其副作用，如跌倒、混淆和逆行性遗忘，尤其在老年人中更为显著。因此，多个医学组织呼吁减少BZDs的处方。尽管许多指南建议短期使用，但多个国家的研究发现，BZDs的长期使用或滥用比例较高，达到35%左右。在魁北克的一项基于人群的研究中，发现平均使用时长为每年205天，且近半数的BZDs使用者在前一年内至少获得了一次可能不适当的处方。

在研究方法部分，作者详细描述了研究设计和数据来源。研究基于CCHS与医疗行政数据库的整合，涵盖了从1996年至2016年的数据。CCHS是加拿大统计局进行的全国性健康调查，覆盖了超过95%的加拿大人口（年龄大于12岁）。医疗行政数据库包括药品服务记录、住院记录、急诊服务使用情况、医疗行为记录、人口登记、公共药品保险计划资格和死亡登记等。这些数据的整合为研究提供了长达20年的随访时间。此外，作者还描述了研究对象的选择过程，包括病例和对照组的匹配策略。病例为年龄在50岁及以上、在CCHS首次调查时被诊断为痴呆症的个体，而对照组则按照性别、年龄组、随访时间和教育水平进行匹配。

在暴露因素的分析中，作者考虑了三种不同的变量：总体BZDs使用情况、药物半衰期和总使用时长。研究发现，任何BZDs的使用都与痴呆症的发生显著相关，而药物半衰期较长的BZDs与痴呆症的风险相比更高。此外，总使用时长也与痴呆症相关，无论是短期使用（少于180天）还是长期使用（180天或更久）。这些结果提示，BZDs的使用可能对认知功能产生负面影响，特别是对于半衰期较长的药物。

在研究中，作者还探讨了BZDs使用与痴呆症之间的潜在反向因果关系。为了评估这一可能性，研究者将病例的诊断日期向前推移，分析在不同时间点的BZDs使用情况。结果显示，长期使用BZDs仅在诊断前四年与痴呆症显著相关，而在更早的时间段则没有显著关联。这表明，BZDs的使用可能与痴呆症的前期症状有关，这些症状可能在诊断前数年出现，并影响药物的使用。

此外，作者还讨论了BZDs的使用模式。研究发现，超过50%的参与者有BZDs的使用记录，而其中大部分为中等半衰期药物。这提示，BZDs的使用在老年人中较为普遍，但其长期使用可能带来更高的风险。因此，作者强调，对于老年患者，BZDs的使用应更加谨慎，并尽量限制使用时长。

研究的局限性在于，部分数据来源于自我报告，可能存在偏差。例如，抑郁和焦虑的诊断在CCHS中的比例低于医疗行政数据库中的比例，这可能与患者对自身状况的认知不足有关。此外，医疗行政数据库主要用于报销目的，而非研究，因此可能存在临床主导的偏倚，即医生可能在多个条件中记录最严重的诊断代码。这些因素可能影响研究结果的准确性，因此需要谨慎解读。

综上所述，本研究发现BZDs的使用与痴呆症风险之间存在显著关联，尤其是对于半衰期较长的药物。然而，这一关联可能受到使用指征或反向因果关系的影响，特别是在诊断前的几年内。研究结果强调了在老年患者中对BZDs使用进行谨慎评估和限制的必要性。未来的研究应进一步探索BZDs对认知功能的具体影响，并考虑更长的随访时间，以更好地理解其潜在的生物学机制。此外，研究还指出，对于BZDs的使用，应加强公众教育和政策干预，以减少其潜在的不良影响。