关于多发性硬化症疾病修正药物的临床试验批判性阅读的建议

《Neurología》：Recommendations for the critical reading of clinical trials on disease-modifying drugs for multiple sclerosis

本研究通过德尔菲法制定多发性硬化症（MS）疾病修饰疗法（DMDs）临床试验的批判性阅读指南，涵盖随机化、受试者特征、结局指标选择、结果相关性和透明性等关键评估方面，以帮助神经科医生更科学地选择治疗方案。

　　多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统（CNS）的常见脱髓鞘疾病，它在年轻成年人中是导致残疾的主要非创伤性原因。近年来，随着医学研究的进步，越来越多的疾病修饰药物（DMDs）被批准用于治疗MS。这些药物旨在减少复发并最终降低残疾的积累，但同时也伴随着潜在的风险，如机会性感染、恶性肿瘤和其他系统性不良反应。因此，对这些药物的临床试验进行批判性阅读和评估，对于神经科医生选择最合适的治疗方案至关重要。

在当前的治疗手段中，DMDs构成了治疗MS的重要组成部分，而随着更多药物的不断研发和上市，神经科医生面临着如何在众多选项中做出科学决策的挑战。临床试验为医生提供了一个评估药物安全性和有效性的理性基础，但其关键阅读和分析需要医生具备一定的技能，以判断现有数据是否能够为药物的使用提供可信的证据。为了帮助医生更好地评估这些临床试验，研究者们开发了一套共识性建议，以指导他们对DMDs的临床试验进行批判性阅读。

本研究通过一项三轮电子德尔菲（e-Delphi）调查，汇集了来自西班牙的九位具有丰富经验的多学科专家，包括五位神经科医生、一位神经放射科医生、一位药理学家、一位研究方法专家以及一位MS患者代表。这些专家被邀请参与研究，并被要求识别在评估DMDs临床试验时关键的、不可或缺的方面。德尔菲方法是一种通过多轮匿名专家意见征询，以达成共识的系统方法。研究者们首先进行了广泛的文献检索，以识别关键的通用和MS特异性方法学工具，并据此制定了半开放式问卷。随后，专家们在三轮调查中对问卷内容进行了逐轮评估和讨论，以确定最终的共识建议。

在第一轮调查中，专家们对问卷中的所有项目进行了评分，并提出了新的项目。那些被认为重要性较低的项目（至少70%的专家认为重要性有限）在第一轮被剔除，而被认为重要性较高的项目则进入第二轮。在第二轮中，专家们重新评估了问卷内容，同时考虑了第一轮的评分结果、评论和专家之间的中位数评分。最终，满足共识标准的项目被纳入最终建议。共识被定义为至少70%的专家认为是“重要”的，而少于15%的专家认为是“重要性有限”的。未能达到共识的项目进入第三轮，进一步讨论和评估。

本研究最终形成的共识性建议包括五个核心方面：研究是否存在偏倚（内部有效性）、纳入的患者是否合适（患者选择）、结果的衡量标准是否恰当（结果评估）、结果是否具有临床相关性（结果相关性）以及研究是否透明（透明度）。这些方面为医生提供了明确的指导，帮助他们评估临床试验的可靠性，并判断这些试验是否能够为患者提供真正的临床益处。

在内部有效性方面，专家建议临床试验应采用随机设计，以确保患者分配的公平性。此外，试验应使用活性对照组或安慰剂组，但活性对照组必须符合患者的疾病特征和活动程度。为了减少偏倚，试验应采用平行分配模式，并且患者、医疗人员、研究人员和结果评估人员应保持盲法，以避免主观偏见。试验应采用优效性设计，以确保比较的公平性。同时，试验中失访率不应超过20%，并且失访患者的基线特征和失访原因应在各组之间保持相似，以减少选择偏倚。

在患者选择方面，专家强调试验应使用当时有效的MS诊断标准，并确保纳入的患者群体与实际临床实践中接受该药物的患者群体具有可比性。在评估药物对复发的影响时，应包括具有临床活动性和处于疾病早期阶段的患者。在评估药物对进展性MS的影响时，应纳入在最近两年内表现出持续进展的患者。此外，试验应详细记录患者的基线特征，包括社会人口学特征（如年龄、性别和种族）、临床特征（如EDSS评分、既往复发次数、最近复发次数、首次症状出现时间、诊断时间、从复发缓解型转化为进展型的时间、既往DMD使用情况以及个人病史中的癌症或自身免疫性甲状腺疾病等）。在影像学方面，应评估脑部MRI检查中的新脱髓鞘病变（T2或FLAIR）、增强型T1病变、脑萎缩以及脑体积变化等指标。

在结果评估方面，专家建议试验应使用硬性结果（如复发或残疾的积累），而不是替代性或实验室检测结果。对于评估复发，建议使用年复发率或复发时间，但若使用复发时间，则应增加次要结果以确认疗效的持续性。对于评估残疾的积累，建议使用残疾程度的增加比例或时间，但必须预先定义，并且在至少6个月后进行确认。EDSS（扩展残疾状态评分）应作为主要评估工具，或与其他临床量表结合使用，以提高其对变化的敏感性。此外，试验应评估其他非主要结果，如认知功能（推荐使用SDMT和BICAMS测试）、步态（推荐使用T25FW和6MWT测试）、手部灵活性（推荐使用9-HPT测试）、视觉功能（推荐使用LCLA测试）、生活质量及患者报告结果等。在影像学方面，应评估新脱髓鞘病变、增强型病变和脑萎缩。其他结果包括NEDA-3（无疾病活动证据3）、NEPAD（无进展或疾病活动证据）以及血液生物标志物（如神经丝蛋白）。

在结果的相关性方面，专家建议试验应至少持续两年，以确保结果的充分观察。应进行意向治疗分析，以减少失访对结果的影响。试验结果应全面报告，包括干预措施的效果大小、置信区间和p值。同时，结果应根据MS的亚型（复发缓解型、进展型或原发进展型）和临床及影像学活动程度进行分层分析。试验应评估结果的临床相关性，并分析干预措施的风险与收益比。此外，不良反应应详细报告，包括其严重程度和类型，至少应涵盖神经系统、精神科、感染、自身免疫、肿瘤和心血管方面的不良反应。

在透明度方面，专家建议试验应在公共注册平台（如ClinicalTrials.gov）上前瞻性地注册，即在纳入第一位患者之前完成注册。试验方案应公开，包括修改历史，以及每次修改的原因。试验应说明是否由制药公司或其他第三方资助，并要求每位作者声明其潜在的利益冲突。

本研究的讨论部分指出，目前关于MS临床试验的批判性评估工具大多是从试验设计者的角度出发，缺乏对读者需求的关注。此外，这些工具未涵盖相关性、适用性和透明度等关键方面。因此，本研究的共识建议具有重要的补充意义，为医生提供了一个更加全面的框架，以评估这些试验的质量和可靠性。

通过德尔菲方法，专家们能够在无面对面会议的情况下达成高度一致，这表明问卷中包含的项目是恰当且具有代表性的。此外，研究者们强调，这些建议并不是最终的评估清单，而是为医生提供了一个初步的指导框架，帮助他们更好地理解如何评估临床试验的科学性和临床价值。

本研究的结论强调，为MS患者选择合适的治疗方案是一个复杂的过程，需要医生具备批判性评估临床试验的能力。通过本研究提出的一套共识性建议，神经科医生可以更好地判断药物的安全性和有效性，从而为患者提供更科学、更个性化的治疗方案。此外，这些建议不仅适用于临床试验的阅读，也可以作为未来设计和评估MS相关临床试验的参考标准，以促进更高质量的研究和更合理的临床决策。