基于瑞利断裂（Rayleigh breakup）的新型微喷射雾化技术的数值研究，用于可吸入生物大分子的输送

《Powder Technology》：Numerical investigation of a novel micro-jet atomization based on Rayleigh breakup for inhalable biomacromolecule delivery

基于Rayleigh破碎原理建立单微射流雾化动力学模型，通过VOF方法耦合连续表面力模型验证。研究入口压力与喷嘴直径对雾化性能的影响，发现压力骤降导致射流速度激增，部分动能转化为压能，液滴初生阶段因速度差异发生聚合，后期由尺寸主导。气液界面剪切应力τ_int在喷嘴出口和 pinch-off位置分别达58.0kPa和13.9kPa，其余位置0.3-6.7kPa。增大压力与喷嘴直径可抑制液滴聚合，但加剧卷吸效应与 pinch-off过程，导致关键位置τ_int上升3.2-9.7kPa。为吸入式生物大分子递送设备优化提供理论支撑。

　　近年来，随着吸入式药物制剂技术的不断发展，一种基于瑞利破裂机制的新型微喷雾雾化技术引起了广泛关注。这种技术被应用于吸入式生物大分子的输送，具有较高的潜力。然而，目前对于雾化性能方面的定量研究仍然较为有限，尤其是与生物大分子稳定性密切相关的参数，如速度场、液滴尺寸分布和气液界面剪切应力（τ_int）等。因此，建立一个单一微喷雾雾化动力学模型，并通过VOF方法进行验证，成为研究的重点。通过该模型，可以系统分析入口压力和喷嘴直径对雾化性能的影响，从而揭示新型雾化技术的运行机制，为吸入式生物大分子的开发和应用提供理论依据。

呼吸系统疾病的全球发病率近年来呈现出持续上升的趋势。世界卫生组织发布的数据显示，慢性阻塞性肺疾病每年导致约300万例死亡。因此，将生物大分子药物（如mRNA）直接输送至肺部成为治疗呼吸系统疾病的重要方法。这种方法能够将活性药物成分直接送达靶向部位，从而减少全身性副作用并提高生物利用度。然而，脆弱的生物大分子药物的疗效高度依赖于雾化设备的性能，包括雾化效率、液滴尺寸分布以及药物稳定性，这些因素都会显著影响肺部沉积率和治疗效果。因此，开发高效、温和且可控的雾化技术对于提升吸入疗法具有重要意义。

在雾化过程中，液滴的气动直径如果超过5微米，通常无法穿透肺部深处区域，而过小的液滴则容易随着呼吸被排出体外。因此，在雾化后生成具有较均匀尺寸分布的气溶胶液滴是优化肺部输送的关键。传统的雾化设备，如喷射式和超声波式雾化器，存在体积大、雾化效率低以及由于大量能量输入导致的高剪切应力等问题，这些问题可能会破坏纳米颗粒或大分子结构。因此，近年来软雾吸入器（SMI）因其体积小、操作简便、输送效率高等优势受到广泛关注。基于瑞利破裂机制的SMI是一种无推进剂的设备，通过在膜上设置微米级孔道，将液体制剂机械地压出形成微喷雾。该雾化过程不仅不需要额外的能量输入，还能生成尺寸分布较窄的气溶胶液滴，从而显著提高肺部沉积率。

在大气环境中，液喷射被分为五个破裂阶段，依据喷射速度进行划分：滴落、瑞利破裂、第一风致破裂、第二风致破裂和雾化阶段。在滴落阶段，液滴直接在喷嘴处生成，而不形成连续的液柱。此时，惯性力与表面张力之间存在准静态平衡，液滴生成效率较低。随着喷射速度的增加，瑞利破裂阶段开始出现。在此阶段，液柱形成，并在气液界面产生扰动。这些扰动在表面张力的作用下被放大，当表面波的振幅达到喷射半径（R_j）时，液滴开始生成。在实际应用中，瑞利喷射能够产生微米级尺寸分布较窄的液滴链，这对于深部肺部输送非常理想。同时，瑞利喷射在层流条件下运行，具有较低的剪切应力。当喷射速度进一步增加时，风致破裂和雾化阶段中的气动效应和气液界面剪切应力（τ_int）变得不可忽视。

经典线性稳定性理论为微喷雾雾化研究奠定了基础。瑞利在真空条件下建立了无粘性毛细喷射的瞬时增长率（ω）与扰动波数（k）之间的关系。随后，韦伯将其扩展为考虑液体粘性和周围气体影响的无量纲增长率（ω?）与无量纲波数（k?）之间的散射关系。随着计算流体力学的发展，层流喷射在低韦伯数条件下的破裂过程被Level-Set方法与连续表面力（CSF）模型相结合，实现了精确模拟。在滴落流动（We≈6.8）的模拟中，发现液滴的合并行为发生在喷射破裂位置下游约15倍喷嘴直径（D_noz）的位置。瑞利喷射产生的微米级液滴通过颈部收缩引发的破裂形成，可以通过高粘性溶液或调整喷射速度来抑制。总之，瑞利破裂机制主导的表面波破裂过程具有较窄的液滴尺寸分布，而低速层流状态可以显著减少气动效应。

通过吸入方式实现mRNA的局部输送可以显著提高治疗效果，并避免肝脏首过效应。当前，脂质纳米颗粒（LNPs）是用于核酸递送的首选载体，不仅能够保护mRNA免受降解，还能实现对特定部位的靶向输送。然而，目前市场上的mRNA-LNP制剂需要严格的储存条件（如新冠疫苗需要在-80°C下储存）。因此，依赖冷链储存和运输的干粉制剂表现出更显著的优势。无论是在雾化吸入过程还是干粉制剂制备过程中，雾化模式对液滴或颗粒的特性至关重要。气液界面剪切应力（τ_int）的强度直接影响生物分子的活性以及脂质纳米颗粒的结构稳定性。高剪切应力的雾化过程（如超声波雾化）可能会破坏脂质体的完整性，进而导致药物失活。在脂质纳米颗粒雾化过程中，发现雾化方法可能会影响纳米颗粒膜结构的完整性。值得注意的是，振动网雾化器所需的能量较高，导致脂质体中包裹的材料释放量是连续喷射雾化器的十倍以上，这强调了温和雾化技术对于输送剪切敏感的LNPs制剂的重要性。

此外，通过比较SMI和振动网雾化器对mRNA-LNP溶液的雾化效果，发现SMI雾化的LNPs能够保持结构完整性，而振动网雾化器则会导致结构破坏、较大的颗粒尺寸分布以及较低的包裹效率，这表明SMI提供了更温和的雾化过程。同样，基于瑞利破裂机制的新型鼻部雾化器所雾化的气溶胶的物理化学性质和包裹效率与雾化前相比没有显著差异，这表明其具有优异的雾化性能。这些发现强调了雾化模式以及气液界面剪切应力（τ_int）在保持剪切敏感制剂完整性中的关键作用。随着mRNA-LNP等生物制剂的不断发展，温和且高效的雾化技术成为新的挑战。此前，研究者们对各种类型的雾化设备进行了实验评估，发现SMI通过低能量、无热损伤的物理雾化过程，对生物制剂具有更好的兼容性。然而，基于瑞利破裂机制的微喷雾雾化过程的气液界面剪切应力（τ_int）的定量研究仍然较为有限。

尽管基于瑞利破裂机制的SMI雾化过程在吸入式生物大分子输送方面具有多种优势（如温和的雾化过程、缓慢扩散的气溶胶云、较窄的液滴尺寸分布等），与传统雾化技术相比，当前研究主要集中在毫米级喷射行为上。然而，在基于瑞利破裂机制的微米级喷嘴单喷雾雾化过程中，仍存在诸多挑战，包括破裂动力学、液滴合并机制以及气液界面剪切应力的定量表征。因此，本研究通过结合VOF方法与CSF模型，建立了并验证了一个单一微喷雾雾化动力学模型。通过该模型，揭示了基于瑞利破裂机制的微喷雾雾化过程的运行机制，并分析了雾化过程中速度场、液滴尺寸分布和气液界面剪切应力的分布情况。此外，还对入口压力和喷嘴直径对雾化性能的影响进行了系统分析。本研究不仅为优化微喷雾雾化设备中的喷嘴设计提供了理论基础，也对吸入式生物大分子制剂的开发具有重要的意义。

在建模过程中，参考了Pulmospray? SMI设备的结构。该设备的喷嘴芯片包含超过100个微孔，液体通过这些微孔在特定压力下形成微喷雾。喷射表面的初始扰动在喷射过程中被放大，从而影响液滴的生成和破裂。为了确保模拟的准确性，本研究对网格独立性进行了验证。喷射长度是表征喷射破裂过程的关键变量，定义为液柱破裂前的连续相长度。该参数不仅直接影响初始液滴的尺寸，还可能影响下游液滴的合并行为和尺寸分布。此外，喷嘴壁附近的网格分辨率对壁面剪切应力、速度梯度以及喷嘴压力降的预测精度具有显著影响。因此，在建模过程中，需要合理设置网格密度，以确保计算结果的可靠性和准确性。

在雾化过程中，液滴的生成和破裂受到多种因素的影响。通过实验和数值模拟，发现液滴的合并行为主要发生在喷嘴下游一定距离处，而液滴的尺寸分布则受到喷射速度和喷嘴直径的共同影响。同时，气液界面剪切应力（τ_int）的分布情况在不同位置表现出显著差异。例如，在喷嘴出口和喷射破裂位置处，τ_int的峰值分别达到58.0 kPa和13.9 kPa，而在其他位置，τ_int的值则维持在0.3–6.7 kPa之间。这种差异表明，气液界面剪切应力的分布与喷嘴出口的流动状态密切相关，而其他区域则对喷嘴参数的变化较为不敏感。通过提高入口压力和喷嘴直径，可以有效限制液滴的合并行为，这是因为较大的动量和较宽的液滴链能够减少液滴之间的相互作用。然而，入口压力和喷嘴直径的增加也会导致增强的夹带效应和加速的喷射破裂过程，从而使τ_int的峰值分别上升3.2–5.4 kPa和3.3–9.7 kPa。这种现象表明，虽然入口压力和喷嘴直径对液滴合并行为具有显著影响，但对气液界面剪切应力的分布影响相对较小。

此外，液滴尺寸分布呈现出两个峰值，其中第二个峰值对应于由多滴组成的液滴，占比为20.0%。然而，液滴尺寸分布的跨度（Span）非常狭窄，仅为0.4。这种现象表明，尽管液滴尺寸分布存在一定的多峰特征，但整体上仍然保持了较高的均匀性。这可能与喷嘴的微结构以及喷射过程中的物理机制有关。在喷射过程中，液滴的生成受到表面波的主导作用，而液滴的合并行为则受到液滴尺寸的影响。因此，在优化喷嘴设计时，需要综合考虑这些因素，以确保生成的液滴既具有较窄的尺寸分布，又能够保持较高的稳定性。

综上所述，基于瑞利破裂机制的微喷雾雾化过程具有较高的应用价值，尤其是在吸入式生物大分子输送领域。通过建立并验证单一微喷雾雾化动力学模型，可以更深入地理解雾化过程的运行机制，为优化喷嘴设计和提升雾化效率提供理论支持。同时，该研究还揭示了气液界面剪切应力（τ_int）在不同位置的分布规律，为评估雾化过程对生物大分子稳定性的影响提供了重要依据。此外，通过分析入口压力和喷嘴直径对雾化性能的影响，可以为实际应用中的参数优化提供指导。这些研究成果不仅对开发高效的吸入式药物输送系统具有重要意义，也为生物制剂的工程化应用提供了新的思路和方向。