通过CAR-T细胞疗法靶向TROP2来根除EGFR突变非小细胞肺癌中的耐药持久细胞

EGFR抑制剂显著改善EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后，但易因耐药性持久细胞（DTP）复发。研究显示DTP细胞表面TROP2表达上调，靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）可延缓复发，但效果有限。而TROP2 CAR-T细胞治疗在诱导最小残留 disease后单次输注即可显著延长无复发生存期，甚至实现治愈。这表明工程化TROP2 CAR-T细胞可能成为清除DTP细胞的新策略。

　　

摘要

EGFR酪氨酸激酶抑制剂显著改善了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但由于耐药性细胞的存在，疾病仍常会复发。这些耐药细胞能够进化并发展出多种耐药机制。在经过EGFR酪氨酸激酶抑制剂新辅助治疗的EGFR突变NSCLC患者样本中，我们观察到细胞表面蛋白TROP2的表达显著增强，而TROP2正是临床活性抗体-药物偶联物（ADC）的靶点。我们在多种EGFR突变NSCLC细胞系及经osimertinib处理的体内移植模型中验证了这一发现。在osimertinib治疗导致微小残留病灶时，使用针对TROP2的ADC药物sacituzumab govitecan仅能轻微延缓肿瘤复发；而单次输注基于sacituzumab的TROP2导向嵌合抗原受体（CAR）T细胞则显著延长了无复发生存期，甚至有治愈的病例。这些数据表明，通过工程化TROP2 CAR T细胞疗法有望清除患者体内的EGFR耐药细胞。

意义：

我们提出了针对EGFR突变NSCLC耐药细胞中TROP2靶点的合理性。与TROP2 ADC疗法不同，CAR-T细胞疗法能够在体内直接清除osimertinib诱导产生的耐药细胞，这为开发新型TROP2导向CAR-T细胞以促进持久疗效和预防疾病复发带来了希望。