ALKBH1 通过 tRNA 解码重编程和密码子偏向性翻译驱动肿瘤发生和药物耐药性

本研究揭示ALKBH1在急性髓性白血病（AML）中过度表达，通过催化tRNA上的5-甲酰胞嘧啶修饰调控核苷酸转译，促进白血病干细胞自我更新及药物耐药性，为联合靶向ALKBH1与BCL2抑制剂（如venetoclax）提供新策略。

　　

摘要

癌细胞利用偏向性密码子翻译来促进肿瘤发生和药物抗性；然而，其背后的机制仍不甚明了。在本研究中，我们发现ALKBH1在急性髓系白血病（AML）中过度表达，对白血病干细胞/白血病起始细胞的自我更新以及AML的发育和维持至关重要，但对正常造血过程并非必需。ALKBH1能够增强线粒体的组装和功能以及氧化磷酸化过程，这些过程对AML的存活、增殖以及对venetoclax（一种强效的BCL2抑制剂，临床上广泛用于AML的一线靶向治疗）的抗性至关重要。从机制上看，ALKBH1会在tRNA的摆动位点催化5-甲酰胞嘧啶的修饰，从而重新编程翻译过程，促进偏向性密码子翻译的发生。我们将这一机制称为“表观翻译Midas效应”（epitranslatomic Midas effect），它通过促进关键致癌蛋白（如WDR43）的合成来驱动白血病发生和药物抗性。在临床前模型中，针对ALKBH1（尤其是与venetoclax联合使用）显示出强大的抗白血病效果，并且具有良好的安全性。总体而言，我们的发现阐明了ALKBH1在偏向性密码子翻译和肿瘤发生中的关键作用，并提出了一种新的癌症治疗策略。

重要性：

本研究揭示了由ALKBH1驱动的tRNA解码重编程和偏向性密码子翻译（即“表观翻译Midas效应”）对白血病发生、白血病干细胞/白血病起始细胞的自我更新、线粒体结构与功能以及对抗venetoclax的抗性具有关键作用。针对ALKBH1（尤其是与venetoclax联合使用）的治疗策略为对抗AML及其他ALKBH1过表达癌症的药物抗性提供了有希望的途径。