解读卵巢癌新兴亚型的基因组与功能特征 开放获取

《Cancer Discovery》：Decoding the Genomic and Functional Landscape of Emerging Subtypes in Ovarian Cancer Open Access

卵巢高级别浆液性癌（HGSC）基因组异质性研究揭示新型分子分型，为精准治疗提供依据。通过全基因组测序（WGS）分析243名患者640例HGSC样本，发现5种临床显著亚型：BRCA1-like和BRCA2-like HRD亚型化疗敏感性高，生存期长；EMT、核心HRP和增殖性HRP亚型中，EMT亚型化疗抵抗，其他亚型对CHK1抑制剂敏感。研究采用SigProfilerExtractor提取11种基因组不稳定性（CIN）标志物，结合单细胞RNA测序验证亚型特征，并利用患者来源的类器官（PDOs）评估药物敏感性。该分型系统显著优于传统HRD检测方法，为HRP患者提供新治疗靶点。

　　卵巢高分级浆液性癌（HGSC）是一种高度侵袭性的卵巢癌类型，其特点是广泛的基因组不稳定性以及肿瘤内部和肿瘤间的高度异质性。大约一半的HGSC肿瘤携带同源重组缺陷（HRD），这使它们对PARP抑制剂和铂类化疗药物表现出更高的敏感性。相比之下，缺乏HRD（HR- proficient, HRP）的患者通常对现有疗法反应较差，因此迫切需要开发更有效的治疗策略来应对HRP肿瘤。

本研究通过分析来自243名患者的640个HGSC肿瘤的全基因组测序（WGS）数据，揭示了HGSC的结构变异景观，并识别出五种HGSC亚型，这些亚型在独立数据集中得到了验证。其中，两种HRD亚型与BRCA1或BRCA2驱动的基因组改变相关，并且表现出良好的治疗反应。值得注意的是，三种HRP亚型呈现出独特的结构变异和基因表达模式，肿瘤微环境相互作用以及不同的化疗反应。令人兴奋的是，通过类器官体实验发现，这些亚型对CHK1抑制剂的敏感性存在显著差异，表明CHK1抑制剂可能成为目前无法治疗的HRP患者的一种靶向治疗选择。

HGSC的治疗策略通常基于HRD状态的分子特征。然而，HRD状态的检测依赖于低分辨率数据，如浅层测序或基于阵列的方法，这可能无法准确捕捉高度异质的HGSC肿瘤的复杂基因组景观和驱动亚型的突变机制。为了克服这一限制，我们采用高分辨率WGS数据，对超过640个HGSC肿瘤样本进行了更精细的分析，并结合批量和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，识别出五种稳健的HGSC亚型。我们还利用来自DECIDER临床试验的171个样本作为独立验证数据集。通过这些数据，我们进一步确定了HRP亚型的差异性，并在类器官体实验中验证了CHK1抑制剂对不同亚型的疗效差异。

研究发现，HGSC肿瘤的基因组特征和突变模式与不同的生物过程密切相关。例如，SCN-A和SCN-E两种CIN（染色体不稳定性）特征与BRCA1和BRCA2突变显著相关，并且与HRD亚型的治疗反应密切相关。此外，SCN-F特征与CDK12突变和特定的结构变异类型（如pyrgos）相关。SCN-C特征则与基因组的全基因组复制和MYC基因的扩增有关，这可能表明其与肿瘤的增殖特性相关。SCN-I和SCN-J特征则主要与染色体的全基因组复制有关，而SCN-K特征则显示出较少的长片段结构变异，表明其可能代表一种参考基因组状态。

我们通过分析患者的基因组特征和治疗反应，将HGSC患者分为六个亚型，其中两种为HRD亚型（BRCA1-like和BRCA2-like），三种为HRP亚型（core HRP、EMT HRP和proliferative HRP）。HRD亚型的患者在标准治疗下表现出更好的生存率和更长的无铂治疗间期（PFI），而HRP亚型则显示较差的预后。值得注意的是，EMT HRP亚型在所有HRP亚型中表现出最差的治疗反应，这可能与其特定的基因组景观和侵袭性特征有关。相比之下，proliferative HRP亚型对CHK1抑制剂显示出中等程度的敏感性，而core HRP亚型则对CHK1抑制剂表现出较高的敏感性。

此外，我们还发现，不同HRP亚型在肿瘤微环境和基因表达特征上存在显著差异。例如，EMT HRP亚型表现出更高的成纤维细胞比例和较低的肿瘤纯度，这可能与其对化疗的耐药性相关。proliferative HRP亚型则表现出更高的基因组不稳定性，与和rogen信号通路和M2巨噬细胞富集的微环境相关。core HRP亚型则显示出中等程度的基因组不稳定性，但其在肿瘤微环境中表现出更强的免疫逃逸特征。

通过类器官体实验，我们发现CHK1抑制剂（如prexasertib）在core HRP和proliferative HRP亚型中表现出显著的疗效，而EMT HRP亚型则对CHK1抑制剂不敏感。这提示我们，针对不同亚型的靶向治疗策略可能具有不同的疗效。此外，我们还发现，HRD状态的识别可以通过CIN特征进行更精确的划分，这可能比传统的基因组疤痕测试（如ovaHRDscar）更准确。

本研究的局限性在于，我们未能为其中两个CIN特征找到明确的生物学解释，这些特征可能代表了新的基因组改变机制。此外，HRP亚型之间的差异提示我们需要进一步的细分，如在proliferative HRP亚型中，CDK12缺失和CCNE1扩增可能代表了不同的子群。然而，这种进一步的细分需要更大的、专门的患者队列来验证。

综上所述，本研究通过高分辨率WGS和多组学分析，揭示了HGSC肿瘤的复杂基因组景观，并识别出具有临床意义的亚型。这些亚型的发现为HRP肿瘤的个体化治疗策略提供了基础，特别是在针对CHK1抑制剂的应用方面，可能为当前难以治疗的HRP患者带来新的希望。未来的研究应进一步探索这些亚型的生物学机制，并在更广泛的患者群体中验证这些发现，以提高治疗策略的适用性和效果。