综述：干扰素基因刺激物（STING）激动剂在癌症免疫治疗中的研究进展

《Surgery》：Research advances in stimulator of interferon genes (STING) agonists for cancer immunotherapy

本综述系统总结了干扰素基因刺激物（STING）激动剂在癌症免疫治疗领域的最新进展。文章重点介绍了基于CDN、非CDN、金属及间接激动剂等主要类型的临床前与临床研究，分析了STING激动剂单药疗效受限的原因，并深入探讨了其与免疫检查点阻断（ICB）疗法等联合策略的作用机制、对肿瘤免疫微环境的影响及优化方案，展望了联合治疗在增强抗肿瘤免疫应答方面的广阔前景。

　　

摘要

背景

在癌症免疫治疗领域，cGAS-干扰素基因刺激物（STING）通路已成为抗肿瘤免疫策略的新靶点，使得STING激动剂成为研究热点。多种类型的STING激动剂已被研究，并在临床前和临床研究中显示出潜力。

方法

本综述总结了STING激动剂在癌症免疫治疗中的研究进展。首先介绍了STING激动剂的主要类别和成分，重点阐述了基于CDN的激动剂、非CDN基激动剂、金属基激动剂和间接激动剂的临床和临床前研究。分析了STING激动剂作为单药治疗时疗效有限的原因，并总结了联合治疗研究的方向。特别深入讨论了STING激动剂与免疫检查点阻断（ICB）疗法联合的机制、对免疫微环境的影响以及优化策略。

结果

本综述审视了STING激动剂在癌症免疫治疗中的进展。激活cGAS-STING通路对于抗肿瘤免疫至关重要。多种STING激动剂在临床前和临床研究中显示出巨大潜力。然而，经典的STING激动剂单药治疗存在局限性。STING激动剂的联合疗法，特别是与ICB疗法联合，有望显著增强治疗效果。

结论

STING激动剂在癌症治疗中具有广阔前景，但其单药治疗受到一定限制。STING激动剂的联合疗法，特别是与ICB疗法联合，有望进一步提升STING激动剂在癌症治疗中的疗效，使其发挥更重要的作用。

引言

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是先天免疫系统的细胞内传感器，可检测双链DNA（dsDNA）。激活后，cGAS催化腺苷三磷酸和鸟苷-5′-三磷酸转化为第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP），随后激活干扰素基因刺激物（STING）蛋白。激活的STING触发TBK1和干扰素调节因子3（IRF3）的磷酸化，最终诱导I型干扰素的产生。cGAS–STING通路通过两种不同的机制介导抗肿瘤免疫。在经典通路中，胞质DNA激活cGAS–cGAMP–STING–TBK1–IRF3级联反应，导致I型干扰素产生和急性抗病毒或抗肿瘤免疫应答。在非经典通路中，慢性DNA损伤或衰老信号驱动STING与PKR样内质网激酶–真核翻译起始因子2α或非经典核因子-κB（NF-κB）通路偶联，导致衰老相关分泌表型（SASP）的诱导、慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境的形成。

cGAS–STING通路在多种免疫细胞类型中发挥抗肿瘤作用。该通路的激活促进I型干扰素分泌，增强抗原呈递细胞活性，随后刺激CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤反应。在各种肿瘤模型中，cGAS–STING激活显著增强了树突状细胞介导的抗原呈递，从而促进细胞毒性T细胞反应并抑制肿瘤生长。此外，cGAS–STING通路对于自然杀伤（NK）细胞介导的抗肿瘤活性至关重要。研究表明，巨噬细胞通过STING信号传导分泌白细胞介素（IL）-18和IL-1β以优化NK细胞的抗肿瘤功能，而4-1BB配体（TNFSF9）/TNF受体超家族成员9共刺激信号进一步增强了NK细胞活性并有助于肿瘤抑制。在接受术前新辅助治疗的患者中，将STING激动剂与免疫检查点抑制剂联合可以显著增强疗效，促进肿瘤消退，并增加根治性手术的可能性。该策略还能改善肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润和活性，最终带来更好的长期结果和生存率。

方法与文献检索策略

我们主要检索了核心数据库PubMed中2015年1月至2025年8月期间发表的文章，使用关键词组合“cGAS-STING pathway”或“STING agonists”和“immune checkpoint blockade”或“tumor microenvironment”，共检索到457篇文章。文献检索依据以下标准组织：（1）关注STING激动剂在癌症免疫治疗中的临床前或临床研究；（2）探索STING激动剂单药或联合治疗的研究。

STING激动剂与ICB疗法的联合

将STING激动剂与ICB联合已成为癌症免疫治疗的一个主要焦点。ICB疗法释放T细胞上的抑制信号——例如PD-1/PD-L1和CTLA-4——从而恢复其针对肿瘤的细胞毒性活性。同时，STING激动剂激活先天免疫并增强肿瘤对ICB的敏感性，产生协同抗肿瘤效应。

CTLA-4在人类中位于2号染色体上，在小鼠中位于1号染色体上，是一种具有4个外显子的跨膜蛋白。它作为T细胞活化的负调节因子发挥作用。抗CTLA-4抗体通过阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用来增强T细胞活化。研究表明，STING激动剂可以上调肿瘤细胞上MHC I类分子的表达，并促进树突状细胞成熟，从而增强抗CTLA-4疗法的效果。

PD-1是另一种关键的免疫检查点蛋白，在活化的T细胞上表达。其配体PD-L1在多种肿瘤细胞上过表达，导致T细胞功能耗竭。抗PD-1/PD-L1抗体通过阻断这种相互作用来恢复T细胞功能。STING通路的激活诱导I型干扰素和其他炎性细胞因子的产生，这可以促进肿瘤微环境从免疫抑制状态向免疫支持状态转变，从而增强抗PD-1/PD-L1疗法的疗效。临床前模型表明，STING激动剂与抗PD-1抗体联合使用可显著提高肿瘤控制率和生存率。

STING激动剂与新兴疗法的联合

除了传统方法，将STING激动剂与溶瘤病毒疗法和基因编辑技术等新型模式联合显示出相当大的前景。溶瘤病毒选择性感染和裂解肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原和危险信号。当与STING激动剂配对时，该策略通过增强CD8⁺ T细胞浸润和效应功能，同时减少调节性T细胞（Treg）群，显著放大抗肿瘤免疫。基因编辑方法可能被用来增强肿瘤细胞对STING通路激活的敏感性，或敲除免疫抑制因子，从而与STING激动剂产生协同作用。

资助/支持

本工作的研究设计、数据收集、数据分析、手稿准备和发表决定得到了浙江省中医药科技项目（编号：2025ZR123至S-L.C.，编号：2024ZR015至Y.B-H.，以及编号：2023ZL056至Z-Z.Z.）的支持。

作者贡献

Wen-rui Shen:撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 初稿，可视化，方法论，形式分析，概念化。Xin-ran Shi:方法论，形式分析。Yi-bo He:撰写 – 审阅和编辑，方法论，调查。Zhe-zhong Zhang:撰写 – 审阅和编辑，调查。Shi-liang Chen:撰写 – 审阅和编辑，监督，项目管理，方法论，资金获取，概念化。

生成式AI和AI辅助技术声明

在准备本作品期间，作者使用了ChatGPT-4.0来协助项目期间的语言增强。使用此工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。

利益冲突/披露

作者报告在这项工作中没有利益冲突。