基于计算框架的序贯抗生素疗法优化策略：利用交叉敏感性网络对抗耐药性

《npj Antimicrobials and Resistance》：Computational framework for streamlining the success of sequential antibiotic therapy

本研究针对抗生素耐药性这一全球健康危机，开发了一种基于交叉敏感性（Collateral Sensitivity, CS）模式的数据驱动计算平台。研究人员通过数学形式化方法构建进化网络模型，结合三元图优化算法，实现了序贯抗生素疗法的理性设计。结果表明，该平台能有效预测治疗失败方案，为临床避免多药耐药菌株出现提供了创新工具。这项工作为在慢性感染中合理利用现有抗生素 arsenal 提供了可扩展策略。

　　

抗生素耐药性正演变为一场"沉默的大流行"，每年导致全球数百万人死亡。随着多药耐药菌株的不断涌现，现有抗生素的治疗效果日益减弱，人类面临着后抗生素时代的严峻挑战。虽然发现新型抗生素类别至关重要，但临床耐药性往往在几年或几十年内就会演化出现，这使得如何合理利用现有抗生素 arsenal 成为亟待解决的关键科学问题。

在这一背景下，慢性感染的治疗尤为棘手。以铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）肺部感染为例，病原体通过耐药突变、细菌持留和生物膜形成等多种机制逃避抗生素和免疫系统的清除。传统的序贯抗生素循环疗法在临床应用中效果不一，迫切需要更精准的治疗策略。幸运的是，细菌进化过程中存在一个关键"漏洞"——交叉敏感性（Collateral Sensitivity, CS），即细菌对某种抗生素产生耐药性的同时，对其他抗生素的敏感性反而增加。例如，铜绿假单胞菌中 efflux pump 调节因子 NfxB 的功能缺失突变会导致 MexCD-OprJ 外排泵过表达，从而获得对环丙沙星（ciprofloxacin）的耐药性，同时却表现出对氨基糖苷类抗生素的交叉敏感性。

然而，通过试错法来安排抗生素的使用顺序和时间既不现实也不可行。近年来，虽然已有数学模型表明基于交叉敏感性的给药方案可预测有效抗生素序贯策略，但这些模型大多仅考虑假设种群，缺乏实验数据支撑。此外，大多数机器学习算法需要大量数据集，且受到基因互作网络中层叠（epistasis）固有复杂性的限制。

针对这些挑战，来自爱达荷大学等机构的研究团队在《npj Antimicrobials and Resistance》上发表了最新研究成果，提出了一个开创性的计算框架，用于系统表征 evolving drug-resistant bacterial populations 中的交叉敏感性模式。该研究通过数学形式化方法构建了一个开源计算平台，为数据驱动的抗生素选择提供了直观易用的计算机模拟工具。

研究人员开发的计算平台包含五个关键步骤：实验数据整合、三元图分析、进化网络构建、动态模型参数化和治疗失败预测。该平台的核心创新在于将交叉敏感性观察转化为数学形式化方法，并通过开源计算工具实现可视化操作。

关键技术方法包括：基于最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）折变数据的交叉敏感性模式识别；利用三元图（Ternary diagrams）进行抗生素组合优化筛选；构建进化网络模型表征细菌表型状态转换；建立切换系统（switched system）常微分方程实现序贯疗法的动态模拟；应用差分进化（Differential Evolution, DE）算法优化抗生素轮换策略。

研究结果首先通过一个典型案例揭示了抗生素选择不当的后果。如图3所示，当对铜绿假单胞菌依次使用磷霉素（Fosfomycin, FOS）、头孢他啶（Ceftazidime, CFZ）、阿米卡星（Amikacin, AMI）和多西环素（Doxycycline, DOX）时，野生型菌株（F_SC_SA_SD_S）在抗生素压力下逐步演化出多药耐药变异株（F_RC_RA_RD_R），导致治疗失败。模拟结果显示，在序贯治疗12天后多药耐药菌株开始出现，21天后细菌群体出现指数级增长，充分证明了不合理药物选择的危险性。

三元图优化为抗生素选择提供了强大分析工具。研究人员通过系统评估2,024种三药组合，发现其中1,485种（73.3%）会导致治疗失败。三元图的空间坐标通过三个正交轴定量反映抗生素的相互作用特征：交叉敏感性（CS，蓝色）、交叉耐药性（Cross-Resistance, CR，红色）和无敏感性变化（Insensitive, IN，黑色）。例如，图4A显示黏菌素（Colistin, COL）的坐标为（CS, CR, IN）=（0.66, 0.33, 0），表明其在与另外两种抗生素（carbenicillin 和 aztreonam）的组合中表现出66%的交叉敏感性。

序贯疗法中抗生素顺序的影响同样不可忽视。图6展示了针对 Carbenicillin（CAR）、Erythromycin（ERI）、Ampicillin（AMP）和 Imipenem（IMI）的动态控制分析结果。研究发现，即使使用相同的抗生素组合，不同的给药顺序会显著影响治疗效果。通过优化算法确定的非传统序贯顺序能够有效抑制细菌群体增长，而传统顺序则导致治疗失败，这突显了顺序在预防耐药性中的关键作用。

该研究的数学形式化基础包括三个核心定义：敏感性/耐药性表型状态定义、多药耐药性定义和交叉效应定义。通过假设1中提出的六种进化操作规则（R:CR→R、S:CR→R、R:CS→S、S:CS→S、R:IN→R、S:IN→S），系统性地构建了进化网络拓扑结构。动态模型基于进化救援（Evolutionary Rescue）假设，通过切换系统理论描述序贯抗生素治疗下的群体动力学。

讨论部分强调，该平台与先前研究的关键区别在于其数据驱动特性、可扩展性和基于切换系统的计算优势。虽然该平台未整合药代动力学/药效学（PK/PD）参数，但能够快速识别可能失败的药物组合，为临床决策提供保守的失败预测。值得注意的是，平台前三个步骤的结果对具体参数值不敏感，仅依赖于菌株敏感性/耐药性的二元分类，这增强了其稳健性。

总之，这项研究提出的开源计算平台为管理多药耐药细菌感染提供了创新工具，通过预测治疗失败和促进有效药物方案选择，在持久性感染中减少抗生素耐药性方面迈出了重要一步。该平台基于FAIR原则（Findable, Accessible, Interoperable, Reusable）开放共享，为个性化抗生素治疗策略的开发奠定了坚实基础。