缺血性脑卒中代谢重编程：当糖酵解风暴遭遇脂质风暴——从神经元中心论到全身性能量危机的新范式

《Cell Death & Disease》：Metabolic reprogramming in ischemic stroke: when glycolytic overdrive meets lipid storm

本文针对缺血性脑卒中再灌注后神经保护持续失败的转化困境，提出了代谢重编程（MRIS）作为统一的病理生理驱动因素。研究人员系统阐述了急性代偿性糖酵解与酶促脂质过氧化碰撞如何引发神经炎症和早期功能缺损，揭示了MRIS通过脑-外周器官双向对话（如肝脏酮体生成、脂肪组织脂解、肠道菌群失调）放大损伤的机制。研究明确了MRIS的时相分层（急性糖酵解-兴奋毒性危机、亚急性脂质过氧化级联、慢性期线粒体生物合成），并通过空间代谢组学和单细胞组学解码了细胞类型特异性代谢脆弱性。该框架将脑卒中重新定义为血管-代谢连续统，为从戊糖磷酸途径调控到纳米颗粒代谢物递送等精准疗法开辟了新途径。

　　

缺血性脑卒中，作为全球致残和死亡的主要原因之一，其治疗手段在再灌注之外仍显不足，神经保护策略的临床转化屡屡受挫。传统上，脑卒中被视为一种急性的脑血管事件，治疗焦点长期集中在血管再通和神经元保护上。然而，越来越多的证据表明，脑缺血引发的代谢紊乱远不止于能量衰竭，它触发了全身性的、动态的代谢重编程，这一过程深刻地影响着损伤的进展与修复的结局。

在这篇发表于《Cell Death and Disease》的 Perspective 文章中，王宇春、葛敏燕等研究人员提出了一个全新的统一框架——缺血性脑卒中中的代谢重编程（Metabolic Reprogramming in Ischemic Stroke, MRIS）。他们指出，MRIS 是损伤-恢复连续统中的核心驱动者和组织范式。这不仅仅是一个局部的脑内事件，而是一个涉及神经元、胶质细胞、血管细胞以及脑-外周器官轴的全身性代谢网络重构。当急性缺血发生时，代偿性的糖酵解加速（或称“糖酵解狂飙”）与酶促脂质过氧化“风暴”相互碰撞，共同点燃了神经炎症和早期神经功能缺损。这一代谢危机超越了以往以神经元为中心的模型，整合了单细胞异质性与脑-外周双向对话：例如，肝脏产生的β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate, BHB）具有神经保护作用；脂肪组织的脂解则加剧了炎症风暴；而肠道菌群失调破坏了肠道屏障完整性，放大了神经炎症。

MRIS 的进程呈现出清晰的时序分层特征。急性期主要表现为糖酵解-兴奋毒性危机和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD⁺）耗竭，触发神经免疫功能障碍。亚急性期，脂质过氧化级联反应会引发铁死亡（Ferroptosis）和小胶质细胞极化。而在慢性期，执行功能网络的恢复则有赖于去乙酰化酶（Sirtuin）介导的线粒体生物合成以及腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated Protein Kinase, AMPK）与雷帕霉素机制靶点（Mechanistic Target of Rapamycin, mTOR）之间的相互作用。

为了深入解析这一复杂过程，研究人员运用了空间代谢组学和单细胞组学等技术，解码了不同细胞类型的代谢脆弱性。研究发现，星形胶质细胞中的脂滴、小胶质细胞中琥珀酸的积累以及神经元-胶质细胞之间的乳酸穿梭，都是潜在的可靶向节点。时间生物学（Chronobiology）进一步指明了治疗窗口：在超急性期抑制乳酸脱氢酶A（Lactate Dehydrogenase A, LDHA）可以减轻酸中毒，而在慢性期优化NAD⁺补救途径则有助于线粒体可塑性。

该研究认为，代谢重编程是缺血性损伤和恢复的核心放大器，它将脑血管闭塞与全身器官功能障碍联系起来。通过将脑卒中置于血管-代谢连续统中重新审视，MRIS 范式从以神经元为中心的观点转向了全身性能量衰竭的观点，这既解释了过去转化研究的差距，也为精准治疗开辟了道路。

关键技术方法

本研究为观点性综述，主要通过对现有研究的系统梳理和整合分析来构建MRIS理论框架。其论证基于对大量已发表临床前和临床研究的综合分析，涉及的关键技术证据来源包括：单细胞RNA测序（scRNA-seq）用于识别卒中后脑内不同细胞类型的代谢特征和异质性；空间代谢组学用于映射区域性的脂质过氧化物梯度；利用磁共振成像（MRI）等技术进行基于线粒体呼吸功能（MRC）的代谢表型分析，以预测患者的代谢脆弱性和恢复潜力；此外，研究还整合了针对肝-脑轴、肠-脑轴等外周器官在卒中代谢反应中作用的机制探索性研究。

研究结果

MRIS：从神经元到全身生物学

研究指出，MRIS 远不止影响神经元，它作为一个系统性的代谢网络，将脑卒中从一个局部的神经血管事件重新定义为一种全身性的生物能量紊乱。单核RNA测序揭示了包括血管软脑膜细胞和少突胶质前体细胞在内的九种主要细胞类型。其中，对氧化磷酸化（OXPHOS）需求高的灰质中的兴奋性神经元，表现出紧密的复合物I/复合物IV耦合，但对谷氨酸兴奋毒性易感。小胶质细胞则显示出不一致的复合物I/复合物IV比率，标志着核因子κB（NF-κB）驱动的M1极化。而星形胶质细胞向糖酵解转变，加剧了乳酸积累和血脑屏障（BBB）破坏。

肝脏、脂肪组织、肠道和骨骼肌等外周器官通过各自的代谢产物深度参与了MRIS。例如，肝脏酮体生成产生的BHB可绕过糖酵解障碍直接为神经元供能；脂肪组织脂解释放的游离脂肪酸（Free Fatty Acids, FFAs）通过Toll样受体4（TLR4）信号通路加剧小胶质细胞NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活；肠道菌群失调导致短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）如丁酸盐减少，削弱血脑屏障完整性。

代谢主开关AMPK、mTOR和Sirtuins协调了MRIS的病理生理过程。急性缺血时，能量耗竭激活AMPK，上调糖酵解关键酶，同时抑制mTOR介导的合成代谢。慢性期则出现mTOR主导，促进脂质合成并 fueling 神经炎症级联。NAD⁺耗竭（由聚ADP核糖聚合酶1（PARP-1）过度激活加剧）会削弱Sirtuin活性，损害线粒体生物合成。

代谢重编程加剧卒中后神经炎症

乳酸积累和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）信号在神经炎症中扮演双重角色。低浓度乳酸（<5mM）可稳定HIF-1α，促进小胶质细胞向抗炎的M2表型极化；而高浓度乳酸（>5mM）则导致酸中毒，并通过HIF-1α-CCL7轴加剧神经炎症和梗死扩大。

能量衰竭导致离子泵功能障碍和兴奋毒性。ATP耗竭引起膜去极化，导致电压门控钙通道开放，细胞内钙超载，进而引发线粒体功能障碍和活性氧（ROS）大量产生。钙超载和ROS共同导致脂质过氧化，最终触发铁死亡。

氨基酸代谢在卒中也发生显著重编程。过量的谷氨酸通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和代谢型谷氨酸受体（mGluRs），导致钙离子内流和线粒体损伤。神经元-星形胶质细胞的代谢偶联被破坏，星形胶质细胞摄取谷氨酸能力下降，加剧细胞外谷氨酸积累，同时星形胶质细胞转向糖酵解，产生大量乳酸。

线粒体功能障碍是缺血损伤的核心环节。缺氧使电子传递链受阻，ATP合成减少，ROS产生增加。线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放导致细胞色素c等促凋亡因子释放，引发凋亡和坏死性凋亡。研究特别强调了在高OXPHOS神经元中，ROS爆发通过铁依赖的芬顿反应启动多不饱和脂肪酸的过氧化，进而触发铁死亡执行通路，涉及脂氧合酶（ALOX）-15的激活、谷胱甘肽耗竭以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活。

脂质代谢重编程同样参与轴突再生和损伤修复。神经元通过增强磷脂合成来支持膜修复和轴突生长。然而，缺血性谷氨酸受体过度激活会刺激磷脂酶C（PLC），导致磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）水解为二酰基甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP3），进而促进促炎性类二十烷酸（如前列腺素）的合成，加重神经炎症。

代谢重编程对抗卒中后神经炎症

值得注意的是，某些代谢变化也发挥着保护作用。乳酸在特定情况下可作为神经保护性能量底物。研究表明，脑室内给予L-乳酸能减少梗死体积，其机制可能与稳定HIF-1α、抑制NF-κB从而促进小胶质细胞向抗炎M2表型极化有关。

磷酸戊糖途径（PPP）的激活在对抗氧化应激和促进修复中至关重要。PPP生成NADPH，用于维持谷胱甘肽还原系统，清除ROS。同时，PPP还为核苷酸合成提供核糖-5-磷酸，支持DNA修复和细胞增殖。

研究人员还从外周神经修复中获得了启示。施万细胞通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）进行乳酸穿梭，为再生轴突提供能量，并且通过表观遗传重编程（如组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制）和mTOR信号调节，促进神经修复。这提示中枢神经系统可能存在类似的代谢适应潜力。

代谢-免疫串扰的靶向治疗

基于对MRIS机制的深入理解，研究者提出了多种靶向治疗策略。例如，靶向线粒体功能，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）激动剂可促进线粒体生物合成，改善能量代谢并抑制炎症；mPTP抑制剂（如环孢素A）可维持线粒体膜电位，防止凋亡。

靶向氨基酸代谢是另一途径。调节精氨酸代谢，旨在促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生NO以维持血流，同时抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以减少神经毒性过氧亚硝酸盐的形成。谷氨酸清除剂或Nrf2-KEAP1抗氧化轴激活剂（如AA147）则有助于减轻兴奋毒性和氧化应激。

抑制糖酵解关键酶如HK2和LDHA，可以减轻乳酸酸中毒和由此引发的脂质过氧化。然而，这需要精确的时空控制，以避免在线粒体严重受损的区域造成能量匮乏。

免疫代谢干预策略包括对星形胶质细胞进行重编程，将其转化为神经元，从而减少其促炎分泌；以及靶向T细胞糖代谢，例如抑制晚期糖基化终末产物受体（RAGE）信号，可减少致病性Th17细胞的分化和神经炎症。

纳米颗粒递送系统为精准治疗提供了可能。例如，利用pH敏感性纳米颗粒靶向递送琥珀酸以抑制线粒体琥珀酸脱氢酶（SDH），减少ROS和NLRP3炎症小体激活；或递送免疫代谢物衣康酸，通过激活NRF2通路发挥抗炎作用。

转化挑战与展望

将MRIS转化为临床疗法面临挑战，包括种属差异（如人类 astrocytes 更依赖糖酵解而非酮体）、衰老和共病（如糖尿病、肥胖）对代谢反应的显著影响，以及个体间代谢异质性。解决这些挑战需要精准的代谢表型分析、计时生物学指导的时机选择以及针对多器官网络（如肝-脑轴、肠-脑轴）的联合干预策略。

结论与意义

该研究将缺血性脑卒中重新定义为一种系统性的代谢紊乱疾病，而不仅仅是血管事件。MRIS框架整合了从神经元到全身器官的代谢重编程过程，强调了糖酵解-脂质轴在损伤与修复中的核心作用。这一新范式解释了既往神经保护疗法失败的深层原因，为开发针对不同疾病阶段、不同细胞类型、不同代谢表型患者的精准疗法提供了理论依据和潜在靶点。通过将治疗焦点从单纯的血管再通扩展到全身代谢稳态的调节，有望真正改变脑卒中的治疗格局，改善患者的长期预后。