高效检测杂种优势QTL的一维扫描方法hQTL-ODS开发及应用

《Nature Communications》：Powerful one-dimensional scan to detect heterotic quantitative trait loci

本研究针对全基因组关联分析中检测杂种优势QTL(hQTL)时计算复杂度高、统计功效有限的问题，开发了hQTL-ODS方法。该方法通过直接评估每个数量性状位点对杂种优势的净贡献，将计算复杂度从O(n2p2)降至O(tn3p)，在5243个小麦杂交种中鉴定出188个hQTL，发现35.1%的hQTL由累积微小上位效应组成，为解析杂种优势遗传基础提供了高效工具。

　　

提高作物产量是保障全球粮食安全的关键挑战，而杂种优势（heterosis）作为杂交后代性能超越亲本的现象，已成为现代农业增产的重要途径。尽管杂种优势在作物育种中广泛应用，但其遗传机制尚未完全阐明。传统观点认为杂种优势可由单个基因的超显性效应、多个基因的显性效应互补或基因间的上位效应（epistasis）解释，但这些假说并不互斥。

随着测序成本下降，利用全基因组关联分析（GWAS）解析杂种优势遗传基础成为可能。然而，现有方法如hQTL-MSS需要检测所有标记对的显性效应和双基因上位效应，当标记数量（p）达到百万级别时，计算复杂度高达O(n²p²)，使其难以应用于大规模群体。更关键的是，该方法通过显著性过滤仅保留大效应，可能忽略由许多小效应累积形成的杂种优势贡献，导致结果偏差。

为突破这些瓶颈，德国莱布尼茨植物遗传与作物植物研究所（IPK）的科研团队在《Nature Communications》发表了题为"Powerful one-dimensional scan to detect heterotic quantitative trait loci"的研究，开发了hQTL-ODS方法。该方法创新性地将位点的杂种优势效应定义为显性效应及其与全基因组背景位点的上位效应之和，通过一维扫描直接测试每个标记的净杂种优势贡献。

研究方法的核心是构建两个线性混合模型（LMM）：零模型包含协变量效应（Xα）和多个遗传背景效应（g_D, g_AA, g_AD, g_DD），而替代模型额外包含待测标记的杂种优势效应h_i。该效应被定义为显性效应d_i和上位效应（aa_ij, ad_ij, da_ij, dd_ij）的线性组合，作为随机向量服从多元正态分布。通过似然比检验（LRT）评估σ_i²=0的零假设，检验统计量服从χ₀²和χ_{1²的等权重混合分布。关键技术突破包括：利用矩阵运算技巧将Hi计算复杂度从O(n²p²)降至O(n²p)；采用P3D近似固定方差组分比率；基于5243个小麦杂交种（来自597个亲本）的全基因组重测序数据（907,534个SNPs）进行实证分析。}

hQTL-ODS的计算效率优势

理论分析表明，hQTL-ODS将计算复杂度从hQTL-MSS的O(n²p²)降至O(tn³p)。在1557个杂交种、120万SNPs的小麦数据集中，hQTL-ODS仅需180小时完成分析，而hQTL-MSS预计需三年以上。计算时间比ρ=t_MSS/t_ODS与理论值p/tn高度一致（t≈5），在完整数据集上hQTL-ODS提速约154倍。

统计功效与假阳性率评估

模拟研究显示，当hQTL效应由少数上位效应累积构成时（场景1-4），hQTL-ODS检测功效（45-63%）显著高于hQTL-MSS，假阳性率（FPR）低于0.07%。仅当hQTL效应完全由显性效应贡献时（场景5），两者功效相当。这表明hQTL-ODS能更准确地捕捉由小效应累积形成的杂种优势。

全基因组重测序揭示hQTL-ODS优势

在实验数据集比较中，hQTL-ODS与90k芯片的hQTL-MSS仅部分重叠（9个共定位）。而应用全基因组重测序（WGS）数据后，hQTL-ODS检测到165个hQTL，其中105个为WGS特有。值得注意的是，15个（13.9%）hQTL既不显示显著显性效应也不具有显著上位效应，表明其由累积小效应组成，仅hQTL-ODS能检测此类位点。

hQTL-ODS揭示广泛累积上位效应

在整合群体中，籽粒产量中亲优势（MPH）检测到188个hQTL，表型方差解释率（PVE）为0.05-13.59%。其中74.5%为多个群体共有的常见hQTL。显著的是，仅检测到2个显性QTL（dQTL）与hQTL共定位，而上位互作广泛存在。

深入分析三个不共定位dQTL的hQTL发现，其峰值SNP均无显著显性效应，而由上位效应构成。其中Integrated_GY_hQTL128的峰值SNP与多个位点存在显著上位互作；Integrated_GY_hQTL142仅有少数显著互作；而Integrated_GY_hQTL149的峰值SNP虽无任何显著上位效应，仍被检测为显著hQTL，代表35.1%仅由累积小效应组成的hQTL。

在玉米数据验证中，hQTL-ODS检测到染色体3上与ZmMADS69邻近的hQTL（峰值SNP chr3.s_157746554，P=2.56×10^-8），与已知影响穗重的QTL区域一致，且未检测到显著显性效应，再证上位效应的重要性。

本研究开发的hQTL-ODS方法突破了杂种优势遗传解析的计算瓶颈，首次实现大规模群体中全面整合显性和上位效应的高效检测。方法学上，通过将异质效应作为整体检验，避免二维扫描；生物学上，揭示小麦杂种优势主要由上位数应驱动，且35.1%的hQTL由累积小效应组成，挑战了"大效应主导"的传统认知。该框架可扩展至研究超亲优势（BPH）及原始性状，为复杂性状遗传架构解析提供新范式。尽管计算效率大幅提升，面对更大规模数据，仍需开发更高效算法（如得分检验）以进一步优化。