日本人群心力衰竭基因组学研究揭示疾病异质性并实现预后预测

《Nature Communications》：Genome-wide analysis of heart failure yields insights into disease heterogeneity and enables prognostic prediction in the Japanese population

本研究针对心力衰竭(HF)遗传基础在非欧洲人群中认知不足的问题，开展了日本人群全基因组关联分析(GWAS)，涵盖16,251例全因HF、4,254例射血分数降低型HF(HFrEF)、7,154例射血分数保留型HF(HFpEF)和11,122例非缺血性HF(NIHF)病例。研究鉴定出19个新位点，发现TTN常见变异(rs1484116)与心功能降低和长期死亡率恶化相关，并开发了跨祖先多基因风险评分(PRS)可预测早发HF和长期死亡风险。该成果发表于《Nature Communications》，为HF精准医疗奠定基础。

　　

心力衰竭（Heart Failure, HF）作为全球范围内发病率持续上升的复杂临床综合征，其遗传架构研究长期以来主要基于欧洲人群数据。尽管既往全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已鉴定出47个HF风险位点，但与冠状动脉疾病（CAD）175个位点和心房颤动（AF）150个位点相比，HF的遗传发现数量显著不足。这种差距部分源于HF本身的高度异质性——不同亚型如射血分数降低型HF（HFrEF）和射血分数保留型HF（HFpEF）在病因机制上存在本质差异。更关键的是，非欧洲人群（如东亚人群）的HF遗传背景至今尚未系统阐明，导致基于欧洲数据的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）在跨种群应用时出现性能衰减，严重制约了HF基因组医学的公平推进。

针对这一瓶颈问题，由Nobuyuki Enzan、Kaoru Ito和Issei Komuro等学者领导的研究团队在《Nature Communications》发表了题为“Genome-wide analysis of heart failure yields insights into disease heterogeneity and enables prognostic prediction in the Japanese population”的突破性研究。该研究通过整合日本生物样本库（BioBank Japan, BBJ）21.3万人的大规模数据，开展了日本人群迄今最全面的HF基因组学研究，并创新性地结合跨祖先meta分析和多性状GWAS分析（Multi-trait Analysis of GWAS, MTAG），深度揭示了HF遗传机制的种群特异性和共性规律。

关键技术方法包括：1）对BBJ队列进行基因分型和插补质控，开展全因HF、HFrEF、HFpEF及NIHF的GWAS分析；2）与欧洲、中国、美国等国际队列进行跨祖先meta分析；3）通过MTAG整合心脏磁共振成像（如左心室质量）等性状增强统计效能；4）采用转录组关联分析（TWAS）、基因集富集（MAGMA/H-MAGMA）、多基因优先评分（PoPS）等多维度基因优先化策略；5）构建跨祖先PRS并评估其临床预测价值。

GWAS揭示日本特异性HF风险位点

研究团队首先对16,251例全因HF病例（包括4,254例HFrEF、7,154例HFpEF和11,122例NIHF）与197,577例对照进行GWAS分析，共鉴定出18个全基因组显著位点，其中5个为全新发现。值得注意的是，HFrEF与HFpEF的遗传相关性极低（rg=0.124），提示二者具有截然不同的遗传基础。种群对比分析显示，心房颤动（AF）与HF的遗传关联在日欧人群间高度一致，但体重指数（BMI）与HF的相关性仅在日本人群中显著，而CAD与HF的关联则在欧洲人群中更强。这种差异可能与日本HF患者中缺血性心脏病比例较低、以及亚洲人群内脏脂肪分布特性有关。

心肌病基因常见变异推动HF发生

通过多组学整合分析，研究团队在显著位点中优先确定了5个日本特异性HF相关基因：DPY19L4、CSMD1、SPRED2、NEBL和CACNA1D。其中NEBL作为已知心肌病基因，其常见变异与HF发展的关联首次在人群层面得到证实。值得注意的是，TTN基因错义变异rs2627043在东亚人群中的频率显著高于欧洲（64.7% vs 20.1%），凸显了种群特异性遗传结构的临床意义。

跨祖先meta分析鉴定7个新位点

通过整合日本、欧洲、中国和美国等队列的跨祖先meta分析，研究团队将显著位点数量扩充至58个，其中7个为全新发现。基因优先化分析显示，EDNRA、ZNF397、CACNA1D、CARM1、LHX3和PDE3A等基因在至少三种预测方法中得分最高。特别值得注意的是，CACNA1D编码电压门控L型钙通道（LTCC）的α1亚基，其功能异常可能通过影响窦房结功能导致HF发生。

MTAG发现心肌病基因MYBPC3常见变异

通过MTAG整合左心室质量等心脏功能性状，研究团队进一步鉴定出8个新位点，其中包括心肌病基因MYBPC3的常见变异。这与之前发现的TTN、NEBL和BAG3常见变异共同表明，传统认为仅由罕见变异驱动的孟德尔心肌病基因，其常见变异同样对HF多基因风险具有重要贡献。

HF亚型机制异质性分析

通路富集分析揭示，HFrEF在肌节相关通路（如Z盘、I带和肌动蛋白结合）呈现显著富集，而HFpEF未显示特异性通路。细胞类型富集分析显示，HFrEF特异性地富集于胎儿心脏H3K4me1标记区域，提示其发病机制与心脏发育程序的重新激活密切相关。单细胞分辨率分析进一步证实，所有HF亚型均显著富集于心肌细胞，但HFpEF还独特地富集于脂肪细胞和血管平滑肌细胞，为其代谢和血管病因学说提供了遗传证据。

TTN常见变异影响HF预后

研究团队重点分析了心肌病基因常见变异对心脏功能和预后的影响。发现TTN基因非编码变异rs1484116的风险等位基因频率在东亚人群中显著低于欧洲（0.315 vs 0.800），但其效应值在日本人群中更强。该变异与左心室射血分数（LVEF）降低显著相关（β=-1.16，P=7.80×10^-9），且在非缺血性HF亚组中结果一致。更重要的是，携带该变异的HF患者死亡风险显著增加（HR=1.24，P=8.12×10^-3），首次证实TTN常见变异可作为HF患者风险分层的新型生物标志物。

HF-PRS开发与临床效用

针对欧洲来源PRS在非欧人群中性能衰减的挑战，研究团队开发了整合跨祖先GWAS和HF相关性状（HFrEF、HFpEF、AF、CAD和左心室质量）的新型PRS。该PRS在日本独立队列中表现出优异性能（伪R²=0.095-0.198），且能识别早发HF风险（高风险组发病年龄提前约2年）。更重要的是，PRS可有效分层无HF个体的长期心血管死亡风险，为HF一级预防提供了遗传学工具。

结论与展望

这项研究通过多组学整合策略，系统揭示了日本人群HF的遗传架构，成功鉴定出19个新风险位点，并首次证实TTN常见变异对HF预后的预测价值。研究不仅阐明了HF亚型间的异质性机制，还开发了具有临床转化潜力的跨祖先PRS。这些发现为HF精准医疗提供了重要遗传资源，尤其为非欧洲人群的基因组医学实践奠定了基石。未来需要更多跨祖先队列验证日本特异性位点，并开展功能性实验阐明TTN等基因常见变异的分子机制，最终实现HF遗传风险的个体化评估和早期干预。