白癜风多系统关联与风险的系统性证据分级评估：一项整合观察性研究与孟德尔随机化的伞状评价

《Nature Communications》：Systematic evidence grading evaluates multisystemic associations and risks of vitiligo

本研究针对白癜风与其他疾病/生物标志物关联证据质量参差不齐的问题，开展了全面的伞状评价和比较分析。研究人员系统评估了103项meta分析和150项孟德尔随机化(MR)研究，建立了白癜风相关性的证据等级体系。结果显示，空腹血糖、Graves病等5个因素与白癜风风险增加相关，而白癜风患者总体癌症风险降低、炎症性肠病(IBD)风险增加，这7项关联证据强度最高。该研究为白癜风的多学科管理策略提供了循证依据。

　　

白癜风，一种以皮肤顽固性脱色为特征的慢性自身免疫性疾病，长期以来被认为不仅仅是一种皮肤问题。越来越多的研究发现，白癜风患者常伴有生物标志物异常、器官特异性疾病甚至全身性疾病，如甲状腺疾病和代谢综合征。然而，支持这些关联的观察性研究证据质量参差不齐，存在残留混杂、过度显著性偏倚和选择性报告等问题，导致不同研究结论相互矛盾。即使是旨在整合现有证据的meta分析，也可能得出相互冲突的结论。这种证据的不确定性严重阻碍了制定全面、循证的白癜风患者管理策略。

为了厘清这些复杂关系，来自北京医院皮肤科、北京大学第三医院等机构的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为"Systematic evidence grading evaluates multisystemic associations and risks of vitiligo"的研究论文。该研究通过全面的伞状评价和比较分析，系统评估了观察性研究中白癜风关联证据的有效性和强度，建立了白癜风相关性的证据等级体系。

研究团队采用了严谨的方法学框架，主要包括系统性文献检索与筛选、数据提取与重新分析、证据质量评估以及证据分级。他们对四个数据库进行了系统性检索，识别出8674篇观察性系统评价和meta分析(SRMA)文章，最终纳入28篇SRMA中的103个独特关联。同时，他们还纳入了150项孟德尔随机化(MR)研究结果，其中包括从疾病中心孟德尔随机化数据库(DMRdb)中提取的数据。所有meta分析均使用随机效应模型重新计算，并进行了异质性检验、小研究效应评估、过量显著性偏倚分析等统计检验。MR研究则按照STROBE-MR声明进行质量评估。最终，根据预设标准将证据分为五个等级：令人信服的(Class I)、高度提示性的(Class II)、提示性的(Class III)、弱的(Class IV)和不显著的。

研究结果

证据分级体系

研究发现，在103个meta分析关联中，67个(65.05%)具有统计学显著性。经过严格证据分级后，7个关联被评定为令人信服的证据：5个因素(空腹血糖、Graves病、甲状腺抗体、白内障和青光眼)与白癜风风险增加相关，而白癜风与两种状况相关(总体癌症风险降低和炎症性肠病风险增加)。此外，还有7个关联被评定为高度提示性证据，13个为提示性证据。

不同类别关联的具体发现

按疾病类别分析，在85个考察暴露因素与白癜风风险的关联中，自身免疫性疾病关联最为突出。18个心血管代谢相关因素中，仅空腹血糖呈现令人信服的证据(较高的空腹血糖与较高的白癜风风险相关)。20个自身免疫相关暴露因素中，Graves病和甲状腺抗体被归类为令人信服的证据。在皮肤病关联中，斑秃和特应性皮炎提供了提示性证据。在精神病学/神经学/感官关联中，白内障和青光眼与白癜风的关联具有令人信服的证据。

在18个考察白癜风作为其他疾病风险/保护因素的关联中，白癜风与总体癌症的风险降低具有令人信服的证据，与炎症性肠病的风险增加也具有令人信服的证据。白癜风与糖尿病的关联被归类为高度提示性证据。

meta分析与MR研究比较

研究比较了meta分析和MR研究的结果，发现6个关联在两种方法中均显著：三个暴露因素(自身免疫性甲状腺疾病[AITD]、甘油三酯和抑郁)和三个结果(斑秃、银屑病和总体癌症)。值得注意的是，白癜风对总体癌症的保护作用在meta分析和MR研究中均得到支持，表明白癜风患者某些内部癌症(如卵巢癌、肺癌、肝癌、肾癌和乳腺癌)的风险可能降低。

敏感性分析和meta回归

敏感性分析显示，当仅限于高质量原始研究或欧洲人群时，证据等级变化有限。meta回归分析表明，研究年份、性别比例和年龄可能调节某些心血管代谢暴露与白癜风的关系。例如，空腹血糖与白癜风的关联随着研究年份的推移而增强。

证据稳定性评估

通过计算失安全数(FSN)，研究发现对于被评定为令人信服、高度提示性或提示性证据的27个meta分析，FSN均超过纳入的原始研究数量，表明这些汇总估计的统计学显著性不太可能因添加更多无效结果的研究而改变。

讨论与意义

这项研究通过建立全面的证据等级体系，为理解白癜风的多系统关联提供了重要参考。最具临床意义的发现是白癜风可能对某些内部癌症具有保护作用，这一结果得到了meta分析和MR研究的双重支持。这可能与白癜风相关的遗传变异(如HLA基因、FOXP3基因等)以及对肿瘤免疫逃逸至关重要的调节性T细胞(Treg)数量减少有关。

研究还证实了白癜风与自身免疫性疾病，特别是自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的密切关系，支持将甲状腺抗体筛查作为白癜风患者的常规检查。尽管meta分析显示白癜风与两种眼部疾病(青光眼和白内障)的关联具有令人信服的证据，但MR研究未显示显著的因果关系，提示这些关联可能不是直接的因果关系，而是与其他因素如视网膜色素上皮(RPE)变化相关。

值得注意的是，代谢综合征组分与白癜风的关联强度不一，其中空腹血糖与白癜风的关联具有令人信服的证据，这提示在白癜风患者的临床管理中，对糖代谢受损的发现应引起重视。

该研究的优势在于其全面性，整合了大量观察性研究和MR证据，并采用了严格的证据分级标准。然而，也存在一些局限性，如依赖现有系统评价可能遗漏最新原始研究，部分SRMA方法学质量不高等。未来需要更高质量的系统评价和精心设计的MR研究来加强证据基础。

总之，这项研究为白癜风的多学科管理提供了有价值的循证依据，有助于临床医生更全面地评估和管理白癜风患者的全身健康风险。研究建立的证据等级体系不仅适用于白癜风领域，也为其他复杂疾病的关联研究提供了方法学参考。