卡瑞利珠单抗联合化疗对比放化疗作为可切除食管鳞癌新辅助治疗的随机II期研究（REVO）：疗效非劣效且安全性更优

《Nature Communications》：Camrelizumab plus chemotherapy versus chemoradiotherapy as neoadjuvant therapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma: Phase 2 randomized trial (REVO)

本研究针对局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）新辅助治疗方案选择这一临床难题，开展了卡瑞利珠单抗联合化疗（ICT）与标准放化疗（CRT）的头对头比较。结果显示ICT组病理完全缓解（pCR）率达32.7%，与CRT组34.6%相当（RR 0.94, 90% CI 0.6-1.49），达到非劣效终点。ICT组≥3级治疗相关不良事件发生率显著更低（19.2% vs 33.3%），为ESCC新辅助治疗提供了更安全有效的选择。

　　

食管癌是全球范围内严重的健康问题，尤其在东亚地区，食管鳞状细胞癌（ESCC）是主要的病理类型。对于局部晚期可切除的ESCC，新辅助放化疗（CRT）后手术是目前的标准治疗模式，这一标准的确立得益于CROSS研究和NEOCRTEC5010研究的重要成果。然而，即使接受了这种强化治疗，仍有约一半的患者在术后五年内出现疾病复发，这凸显了寻找更有效系统治疗方案的迫切性。

近年来，免疫检查点抑制剂的出现为肿瘤治疗带来了革命性变化。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）作为调节T细胞活性的关键免疫检查点，已成为癌症免疫治疗的重要靶点。卡瑞利珠单抗是一种PD-1抑制剂，早在2018年就显示出治疗ESCC的潜力，随后III期试验证实了其在晚期ESCC中能改善总生存期（OS）和无进展生存期，且不良事件发生率与化疗相当。病理完全缓解（pCR）被定义为原发肿瘤部位无残留肿瘤且淋巴结阴性，是新辅助治疗疗效的重要替代终点。在Ib期和II期试验中，卡瑞利珠单抗联合化疗作为可切除ESCC的新辅助治疗，pCR率高达39.2%。最近公布的III期ESCORT-NEO研究进一步显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著提高pCR率，且安全性良好。

尽管已有研究评估了PD-1抑制剂联合化疗作为局部晚期ESCC新辅助治疗的效果，但与标准CRT比较的数据仍然有限。REVO研究正是为了填补这一空白而开展，旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗对比放化疗在可切除ESCC新辅助治疗中的相对疗效和安全性。

本研究采用白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）联合顺铂作为化疗骨架，基于回顾性分析表明白蛋白结合型紫杉醇能提高pCR率。考虑到新辅助化疗最佳周期数尚未达成共识，研究设计了2-4个周期的个体化治疗方案，以平衡疗效和安全性。

主要关键技术方法

本研究为多中心、随机、开放标签的II期非劣效性试验（NCT05007145），纳入104例可切除局部晚期ESCC患者，随机分配至ICT组（卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+顺铂）或CRT组（白蛋白结合型紫杉醇+顺铂+放疗）。主要终点为pCR率，次要终点包括主要病理缓解（MPR）率、R0切除率、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）及安全性。病理评估由各机构本地病理学家按照Becker标准进行，不良事件按CTCAE 5.0版分级。

患者特征

2021年9月1日至2023年12月8日期间，共104例患者入组并随机分配。CRT组最初有52例患者，但1例在治疗前撤回同意，最终CRT组安全集人群为51例。两组意向治疗（ITT）人群均为52例。数据截止2024年3月19日，中位随访时间18.8个月（IQR 12.8-24.0）。患者中位年龄63岁（范围45-74），78.8%为男性。临床分期方面，II期16例（15.4%）、III期72例（69.2%）、IVA期14例（13.5%）、IVB期2例（1.9%）。肿瘤部位：上段食管23例（22.1%）、中段55例（52.9%）、下段26例（25.0%）。两组基线特征均衡。

新辅助治疗和手术概况

ICT组中位治疗周期为2.0（IQR 2.0-3.0），CRT组为2.0（IQR 2.0-2.0）。疫情期间，由于白蛋白结合型紫杉醇短缺，ICT组16例、CRT组16例患者改用普通紫杉醇和皮质类固醇治疗。CRT组中，除7例接受根治性CRT和6例因不良事件退出外，接受手术的患者中35例接受40Gy放疗，4例因虚弱接受减量36Gy。

ICT组7例（13.5%）、CRT组12例（25%）未接受手术。ICT组中6例拒绝手术，1例因不良事件取消；CRT组中6例拒绝手术，6例因不良事件取消。拒绝手术的主要原因为疫情相关顾虑、新辅助治疗后症状改善及对手术的恐惧。导致手术取消的不良事件主要包括肺炎、疲劳、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和恶心。11例未手术患者通过CT影像进行评估：ICT组3例部分缓解（PR），1例疾病稳定；CRT组7例PR。

ICT组45例（86.5%）、CRT组39例（75.0%）接受了食管切除术。最常用的术式为McKeown术，ICT组占97.8%，CRT组占97.4%。手术细节方面，ICT组和CRT组中位淋巴结清扫数分别为45枚（IQR 13-97）和42枚（IQR 11-88），中位手术时间分别为315分钟（范围150-480）和300分钟（范围90-558）。

疗效终点

主要终点分析显示，ITT人群中ICT组pCR率为32.7%（17/52），与CRT组34.6%（18/52）相当（pCR率比RR 0.94，90% CI 0.60-1.49），下限高于预设的非劣效界值0.5，达到非劣效终点。次要终点方面，ICT组MPR率为42.3%（22/52），低于CRT组的57.7%（30/52）。根据Becker标准，ICT组17例（32.7%）达到TRG 1a，CRT组18例（34.6%）为TRG 1a。基于基线特征的亚组分析显示，各亚组pCR率在两组间相似，与主要结果一致。

手术集分析中，ICT组pCR率为37.8%（17/45），CRT组为46.2%（18/39）。两组R0切除率均为100%。ICT组30例（66.7%）实现降期，CRT组为31例（79.5%）。比较紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇的pCR率，两组间未见明显差异。生存数据尚未成熟，但ICT组1年DFS率为89.1%（95% CI 72.96-95.83），CRT组为78.2%（95% CI 56.98-89.79）；ICT组1年OS率为100%（95% CI 100.00-100.00），2年OS率为86.3%（95% CI 64.25-95.20），而CRT组1年OS率为92.3%（95% CI 80.79-97.04），2年OS率为81.6%（95% CI 59.47-92.38）。

安全性

CRT组全级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率与ICT组相似，但≥3级TRAE和治疗中断率更高。ICT组TRAE发生率为96.2%（50/52），CRT组为100%（51/51）。ICT组≥3级TRAE发生率为19.2%（10/52），显著低于CRT组的33.3%（17/51）。因TRAE导致治疗中断的情况在ICT组罕见（1.9%，1/52），而CRT组更为常见（15.7%，8/51），其中1例CRT患者因IV级骨髓抑制导致严重感染死亡。ICT组最常见的≥3级TRAE为白细胞减少（13.5%）、中性粒细胞减少（3.8%）和血小板减少（1.9%），CRT组相应为白细胞减少（21.6%）、中性粒细胞减少（9.8%）和血小板减少（7.8%）。免疫相关不良事件（irAE）在ICT组发生率为34.6%（18/52），≥3级irAE为3.8%（2/52），最常见irAE为反应性皮肤毛细血管内皮增生，均为1-2级。

两组手术并发症发生率相似，但CRT组术后30天死亡率更高。ICT组手术并发症发生率为31.1%（14/45），CRT组为35.9%（14/39）；Clavien-Dindo分级≥3级的并发症分别为15.6%（7/45）和12.8%（5/39）。术后肺炎是主要并发症，ICT组≥3级发生率为11.1%（5/45），CRT组为10.3%（4/39）。CRT组术后30天死亡率为5.1%（2/51），1例因严重肺炎，1例因感染性休克；而ICT组无术后30天和90天死亡病例。

研究结论与意义

REVO研究表明，对于局部晚期可切除ESCC，卡瑞利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案，在主要疗效终点pCR率上不劣于标准放化疗，同时展现出更优的安全性特征。这一结果为临床实践提供了重要启示：对于无法耐受放疗毒副反应、放疗资源有限或希望避免放疗相关长期毒性的患者，免疫联合化疗是一个有价值的替代选择。

尽管手术集分析显示CRT组有更高的pCR率（46.2% vs 37.8%），但这种差异可能源于CRT组更高的治疗中断和手术取消率。值得注意的是，历史研究表明pCR的改善并不总是转化为生存获益。例如，先前比较新辅助化疗和CRT的试验显示，尽管CRT组pCR率更优（28% vs 9%），但OS差异微小。JCOG1109试验表明，在CF方案基础上增加放疗并未显著改善OS，而新辅助DCF方案则同时带来更高的pCR（18.6% vs 2.2%）和OS获益。因此，pCR与长期生存结果之间的关系仍需谨慎解读。

新辅助免疫治疗的核心价值在于增强系统免疫对抗肿瘤抗原的能力，可能通过清除微转移灶来预防术后复发。与多数当前比较ICT与单纯化疗的试验不同，REVO研究首次直接评估了ICT相对于CRT的非劣效性。ICT组是否能最终在OS上超越CRT，需要更长时间的随访验证。

在中国临床实践中，TP方案（紫杉醇+顺铂）因患者耐受性好而被广泛采用。为管理紫杉醇的副作用，常需预防性使用皮质类固醇，但研究表明皮质类固醇可能对接受免疫检查点抑制剂治疗患者的生存结局产生负面影响。白蛋白结合型紫杉醇作为一种无需类固醇预处理的新型制剂，不仅简化了给药流程，在与免疫治疗和铂类化疗联合时也显示出更高的pCR和MPR率。本研究采用NP方案（白蛋白结合型紫杉醇+顺铂）作为化疗骨架，尽管疫情期间部分患者因药品短缺接受了普通紫杉醇，但两组间疗效差异不明显。

放疗剂量方面，CROSS和JCOG1109试验采用41.4Gy，而NEOCRTEC5010试验使用40Gy，约13%患者因治疗相关毒性接受了低于40Gy的剂量。本研究中，多数患者（89.7%）接受了40Gy放疗，10.3%因虚弱接受36Gy减量，但36Gy与40Gy剂量组间的pCR和MPR率相似。

ICT组的安全性特征与既往研究一致，未出现新的安全隐患，主要表现为血液学毒性和轻度irAE，≥3级事件较少，表明该方案安全可控。相比之下，CRT组血液学毒性更重，治疗中断需求更高，手术取消率也更高。尽管两组术后并发症发生率相似，但仅CRT组出现术后30天死亡病例，进一步支持ICT组具有更优的风险获益比。

本研究存在若干局限性：样本量相对较小、缺乏pCR的中央复核、病理学家未设盲，以及疫情期间对患者手术决策的影响导致手术率偏低。此外， biomarker数据不完整，多数患者PD-L1状态未知。未来计划扩大样本量并启动III期试验，进一步验证该治疗策略的疗效和安全性。

总之，REVO研究证实了卡瑞利珠单抗联合化疗作为可切除ESCC新辅助治疗的巨大潜力，为非放疗优先策略提供了高级别证据支持。其良好的安全性特征尤其适合医疗资源有限或患者耐受性较差的情况，有望在未来改变临床实践格局。